[发明专利]一种噻唑烷酮衍生物在制备抗横纹肌肉瘤药物中的应用

说明书

本申请是公开号CN103054859A申请的分案申请，原申请的申请日：2013-01-16，申请号：201310016506.7，发明名称：一种噻唑烷酮衍生物在制备广谱抗癌药物中的应用。

技术领域

本发明涉及一种新型噻唑烷酮衍生物在制备广谱抗癌药物中的应用，尤其涉及一种2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮在制备广谱抗癌（抗宫颈癌、结肠癌、横纹肌肉瘤）药物中的应用。

背景技术

癌症，其它术语也谓恶性肿瘤或赘生物，是一类可影响身体任何部位的疾病。癌症的一个定义特征是快速产生异常细胞，这些细胞超越其正常生长边界，并可侵袭身体毗邻部位和扩散到其它器官。癌症是人类的重要死亡原因，在2008年死亡的760万人中，约占所有死亡人数的13%，并且其中大约70%的癌症死亡发生在像中国这样的低收入和中等收入国家（数据引自国际癌症研究机构，IARC）。据世界卫生组织报道：世界癌症死亡人数预计将继续上升，到2030年将超过1310万。为治疗癌症，需要谨慎选择一种或多种干预措施，如外科手术、放射治疗和化疗等，以治愈疾病，或显著延长生命并改善患者生活质量。化疗在治疗癌症中，是必不可少的治疗手段。但目前化疗药物面临严重瓶颈：一是目前可选择化疗药物少，并且耐药现象严重。癌症发生率不断提高而化疗药物发展缓慢并且产生多种耐药性癌症。二是化疗药物存在着严重的不良反应，普遍存在消化道反应、骨髓抑制、神经毒性等（引自宋恩峰等，化学抗癌药物的毒副反应及中医药处理，《贵阳中医学院学报》，2008年01期）。急需开发新的疗效确切且安全可靠的抗癌药物。

噻唑烷酮类化合物是一类具有多种生物活性的先导化合物。已有上市的临床药物为含有两个羰基的噻唑烷二酮类化合物，用于口服降血糖。最新研究发现噻唑烷酮化合物还具有抗菌、抗病毒、抗炎症等多种生物效应(R.B.Lesyk;B.S.Zimenkovsky.4-Thiazolidones:Centenarian History,Current Status and Perspectives for Modern Organic and Medicinal Chemistry.Current Organic Chemistry,2004,8,1547-1577)。近年来，对于噻唑烷酮的抗癌活性也逐步引起了人们的注意，研究发现其对多种癌细胞有较好的抗癌活性(Amit Verma.et al.4-Thiazolidinone e A biologically active scaffold.European Journal of Medicinal Chemistry.2008,43,897-905;Dmytro Havrylyuk.et al.Synthesis of novel thiazolone-based compounds containing pyrazoline moiety and evaluation of their anticancer activity.European Journal of Medicinal Chemistry,2009,44,1396–1404)。然而4-噻唑烷酮用于开发广谱抗癌药物，评价药效和药理的研究，经权威机构（SCI/SSCI/A&HCI/ESI、BIOSIS/Inspec/JCR数据库和CNKI数据库）检索查新，国内外目前尚未报道。因此，研究和开发具有广谱抗癌活性的噻唑烷酮衍生物药物具有极其重要的意义。

发明内容

针对目前临床对多种癌症治疗需求，本发明的目的在于提供一种2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮在制备广谱抗癌（抗宫颈癌、结肠癌、横纹肌肉瘤）药物中的应用。

本发明利用药物化学组合化学方法，合成了一系列4-噻唑烷酮衍生物，运用宫颈癌、结肠癌、横纹肌肉瘤癌细胞作为主要筛选模型，将所述化合物对Hela、HCT-116、RD癌细胞进行体外高通量筛选，得到了化合物2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮，后期实验证实该化合物能够引起这三种癌细胞周期阻滞并诱导凋亡，有效抑制癌细胞的生长并且无明显毒副作用。

本发明提供的噻唑烷酮类化合物2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮化学结构如通式I所示：

本发明所述2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮在制备广谱抗癌药物中的应用，其中，所述广谱抗癌药物优选是指对宫颈癌、结肠癌和横纹肌肉瘤具有良好抗癌活性的药物。