[发明专利]一种地拉罗司衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种地拉罗司衍生物的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

地拉罗司，化学名称为4-[3,5-二(2-羟基苯基)-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸，是由瑞士诺华制药公司研究开发的铁螯合剂产品,于2005年11月获得FDA的上市批准。铁螯合剂是目前唯一有效的治疗输血引起铁超负荷的药品。地拉罗司为一日一次的口服铁螯合剂，用于治疗2岁及以上慢性贫血患者在治疗过程中因输血而导致的铁过载。

现有技术中，关于地拉罗司衍生物的合成路线较繁杂，主要是合成总收率很低，只有14%左右，并且制备过程中，提纯精制难度大，程序复杂，成本较高，制备效率低。

因此，很有必要在现有技术的基础之上，设计研发一种可操作性强，尤其是总得率可提高1倍以上，制备工艺更为简单合理，尤其是更容易提纯，制备效率更高的地拉罗司衍生物的制备方法。

发明内容

    发明目的：本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种操作简便、生产效率高、分离提纯方便，生产成本低，尤其是总得率相比现有技术可提高1倍以上，并且可实现工业化大生产的地拉罗司衍生物的制备方法。

技术方案：为了实现以上目的，本发明采用如下技术方案：

一种地拉罗司衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1)取水杨酸甲酯溶于干燥的极性溶剂中，加入氢氧化钾或氢氧化钠，随后滴加苄卤，在室温下搅拌反应4~6小时后加水，反应混合物继续搅拌1~2小时后，冰浴下用酸调pH至1~2，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，蒸干得到中间产物1，即苄基水杨酸；

(2)将步骤(1)制备得到的中间产物1悬浮于氯化亚砜中，回流反应3~6小时后，蒸干后得到中间产物1的酰氯产物， 然后将化合物2(2 - （2 - 羟基苯基）-4H-1，3 - 苯并恶嗪-4 - 酮)悬浮在干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，然后逐滴加入上述中间产物1的酰氯产物，然后回流反应12至24小时后，浓缩干燥后溶于二氯甲烷中，然后用饱和食盐水冲洗，浓缩干燥，柱色谱提纯得到中间产物物3，即2 - （2 – 苄氧基苯甲酰基氧基）苯基-4氢-1，3 - 苯并恶嗪-4 - 酮；

(3) 将步骤(2)制备得到的中间产物3和化合物4（4-肼基苯甲酸）悬浮于醇中，回流反应2~4小时后得到棕色溶液，蒸干后溶于二氯甲烷中，用稀盐酸冲洗后，再用饱和食盐水洗后干燥，蒸干，用乙酸乙酯重结晶得到中间产物5；

(4) 将步骤(3)制备得到的中间产物5加入催化剂，然后加入醇中，在反应釜中加氢反应12至24小时，过滤，浓缩，用甲醇重结晶得到地拉罗司衍生物。

作为优选方案，以上所述的地拉罗司衍生物的制备方法，步骤(1)所述的极性溶剂为二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或乙腈。

作为优选方案，以上所述的地拉罗司衍生物的制备方法，步骤(1)所述的水杨酸甲酯和苄卤的摩尔用量比为1:1~1:3。所述的苄卤优选卞氯或卞溴等。

作为优选方案，以上所述的地拉罗司衍生物的制备方法，步骤(2)所述的化合物2（2 - （2 - 羟基苯基）-4H-1，3 - 苯并恶嗪-4 - 酮）由水杨酸和水杨酸甲酰胺在氯化亚砜中回流反应制备得到。

作为优选方案，以上所述的地拉罗司衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的化合物2和中间产物1的酰氯产物的摩尔用量比为1:1~1:2，更优选为1:1.3。

作为优选方案，以上所述的地拉罗司衍生物的制备方法，步骤(3)所述中间产物3和化合物4（4-肼基苯甲酸）的摩尔用量比为1:1~1:2，更优选为1:1.2。

作为优选方案，以上所述的地拉罗司衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的催化剂为钯碳。

作为优选方案，以上所述的地拉罗司衍生物的制备方法，步骤(3)和步骤(4)所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇。

有益效果：本发明提供的地拉罗司衍生物制备方法和现有技术相比具有以下有点：

1、本发明通过大量实验筛选，确定最佳的反应物用量，反应温度，反应时间和反应溶剂和反应步骤等制备工艺，整个制备工艺可操作性强，制备效率高，生产成本低，尤其是总收率可达30%以上，相比现有技术仅有14%左右的总收率，取得了很好的技术效果，并且整个制备工艺，提纯方便，可克服现有技术分离纯化繁琐的技术不足，具有更高的生产效率。可实现工业化大生产。