[发明专利]一种制备培维A酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及治疗肝细胞癌复发药物培维A酸的制备方法。

背景技术

培维A酸Peretinoin(NIK333)是一个全反式多烯化合物，是一种口服治疗肝细胞癌复发的维生素A同系物，它通过转化生长因子(TGF-α)诱导细胞凋亡。该药物由日本兴和株式会社开发，其化学名为(2E,4E,6E,10E)-3，7，11，15-四甲基-2,4,6,10，14-十六碳五烯酸，结构式为：

该化合物的化学结构中有多个双键，在合成中容易产生多个顺反异构体，增加了纯化难度，降低产率。现有技术的合成方法主要有三种，在专利US4988732中有描述。

方法一：以(3E,5E,9E)-6，10，14-三甲基十五碳-3,5,9,13-四烯-2-酮为起始原料，在60％NaH存在下，以正己烷为溶剂，与磷酰基乙酸三乙酯在回流条件下发生witting-horner反应，得到(2E,4E,6E,10E)-3，7，11，15-四甲基十六碳-2,4,6,10，14-戊烯酸乙酯，所得化合物以异丙醇做溶剂，在KOH存在发生水解反应，得到培维A酸。

方法二：以1-甲基-4-((2E,6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基磺酰基)苯为起始原料，以四氢呋喃为溶剂，在氮气保护下-50℃滴加正丁基锂，滴加完毕后，再滴加(E)-乙基-4-溴-3-甲基丁-2-烯酸甲酯的四氢呋喃溶液，搅拌30分钟，得到(2E,6E,10E)-乙基-3,7,11，15-四甲基-5-甲苯磺酸基十六碳-2,6,10，14-三烯酸酯，所得化合物以异丙醇做溶剂，在KOH存在发生水解反应，得到培维A酸。

方法三：以(2E,6E)-3，7，11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯-1-醛为起始原料，以正庚烷为溶剂，室温下乙醇钠作用下与(E)-乙基-3-((二乙氧基磷酰基)甲基)-2-烯酸乙酯发生witting-horner反应，得到(2E，4E，6E，10E)-3，7，11，15-四甲基十六碳-2，4，6，10，14-戊烯酸乙酯，所得化合物以异丙醇做溶剂，在KOH存在发生水解反应，得到培维A酸。

上述方法的起始原料均价格昂贵，不易从市场上大量获得，且方法二的反应温度要求为-50℃，需要氮气保护，条件要求高，因此不适合工业化生产。且通过实验重复发现，用异丙醇做溶剂水解在反应过程中会发生酯交换，导致构型进一步发生变化，降低产品纯度，方法三中采用乙醇钠做碱进行witting-horner反应，会产生多个顺式异构体且比例较大，导致产品纯度低，且难以纯化分离。异构体中含量较大的两个异构体结构式如下：

因此有必要对培维A酸的合成方法做进一步研究，找到适合工业化生产的方法，且产品质量符合原料药的要求。

发明内容

本发明提供了一种制备培维A酸的方法，该方法原料易得，反应条件温和，操作简便，粗品纯度达到85％以上，便于纯化，适合工业化生产。

本发明提供的一种制备培维A酸的方法，其特征在于，按照如下反应式进行：

包含如下步骤：

1)氧化反应：以化合物II反式金合欢醇为起始原料，以2-碘酰基苯甲酸或戴斯-马丁试剂为氧化剂进行氧化反应得到(2E,6E)-3，7，11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯-1-醛即化合物III；

2)Wittig-Horner反应：将分别用溶剂溶解的(E)-乙基-3-(二乙氧基磷酰基)甲基)-2-烯酸乙酯与化合物III依次加入到碱存在的溶剂中反应得到(2E,4E,6E,10E)-3,7,11，15-四甲基十六碳-2,4,6,10，14-戊烯酸乙酯即化合物IV，其中所述碱为乙醇钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾中的一种与叔丁醇锂的混合碱，所述溶剂为四氢呋喃或二甲基甲酰胺；

3)水解反应：将化合物IV在碱存在下在溶剂中进行水解反应得到化合物I即培维A酸，其中溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、乙醇中的一种有机溶剂与水的混合溶剂。