[发明专利]一种头孢菌素的制备方法及另一用途

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药合成领域，特别适合头孢类化学药物生产企业。

背景技术

7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸，简称7-ADCA，是头孢菌素半合成的重要中间体之一，由青霉素扩环而成。结构式为：

7-ADCA的C₇位的氨基基团可与各种不同侧链进行反应生成各种不同的头孢菌素药物，这些药物都是市场上用量较大、较成熟的抗生素。结构通式为：

如：

     7-ADCA与AE-活性酯反应生成的头孢他美酸，此处R=（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚氨基）-乙酰氨基。C2位的羧基再酯化后即为口服抗生素。

     7-ADCA与双氢苯甘氨酸甲酯反应生成的头孢拉定，此处R=2-氨基-2-（1.4-环己烯基）乙酰氨基。为口服和针剂抗生素。

     7-ADCA与D-苯基甘氨酰胺反应生成的头孢氨苄，此处R=2-氨基-2-苯乙酰氨基。为口服抗生素。   

     7-ADCA与对羟苯甘氨酸混合酐反应生成的头孢羟氨苄，此处R=2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基。为口服抗生素。

这些都是目前医药市场中常用的头孢菌素药品。由7-ADCA的C₇位氨基基团可与各种不同侧链进行反应生成各种不同的头孢菌素药物，而且这超前研究还在不断进行。

发明内容

    本发明的目的提供一种头孢菌素的制备方法及另一用途。

一、头孢菌素-化合物（Ⅱ）的制备：

      本专利描述的新头孢菌素-化合物（Ⅱ）的化学名为：（6R,7R）-7-[（Z）-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-（羧甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 。

化合物（Ⅱ）的结构式：

1、化合物（Ⅱ）粗品的制备

   7-ADCA与侧链硫酯反应，可生成化合物（Ⅱ）粗品。

此侧链硫酯的化学名为：{（2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[(Z)-甲氧羰基甲氧亚氨基]乙酸-2-苯并噻唑硫酯）}。

     即在溶剂与碱的存在下，7-ADCA与侧链硫酯在一定的温度下进行缩合反应，反应完毕，进行萃取分层去杂、活性炭脱色，即生成中间体：（6R,7R）-7-[（Z）-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-（甲氧羰基甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。中间体的结构式为：

中间体经用碱水解脱保护基，活性炭脱色，再使用酸析晶即得到化合物（Ⅱ）粗品。过滤、洗涤、干燥。

     在本发明提供的制备方法中，在所述反应步骤中，所述反应溶剂、萃取溶剂与精制中的溶剂选自四氢呋喃、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMA(N,N-二甲基乙酰胺)、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、水、苯、甲苯、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙腈、异丙醇中任何一种或多种。

 在本发明优选的实施方案中：所用反应溶剂优选四氢呋喃与丙酮的混合溶液，用量为使7-ADCA与混合溶液的重量比为1: 6～ 1: 20，优选1:11。四氢呋喃和丙酮之间的重量比优选为4.6：1。

萃取溶剂可为二氯甲烷或乙酸乙酯。

7-ADCA和活性侧链酯之间的重量比为1: 1.9～ 1: 4，优选1: 2.3；反应温度控制在10 ～ 37℃，优选15±2℃。

析晶温度为0~35℃，优选20℃。

所述生成中间体反应的碱为有机碱，为醋酸钠、三乙胺、三丙胺、三丁胺或异辛酸钠，并优选三乙胺。7-ADCA和碱的重量比为1：0.47 ～ 1: 0.7，优选1:0.58。

    所述中间体进行水解脱保护剂的反应步骤中，所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾，优选氢氧化钠。

     水解温度控制在-10~20℃，优选-5~10℃。

  水解反应步骤中，优选使用水和乙醇作为溶剂。水用量为使7-ADCA与水的重量比为1: 5～ 1: 100，优选1:50。水与乙醇的重量比为1250:1~6.3:1，优选37:1。

     析晶温度为0~35℃，优选30℃。

2、化合物（Ⅱ）粗品的精制

粗品在溶剂的存在下，使用碱在一定的温度下使其溶解，加入活性炭除杂、脱色后，使用酸析晶即得化合物（Ⅱ）成品，过滤，洗涤，干燥。