[发明专利](1S)-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖的晶型A及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种含有脱氧葡萄糖结构的苯基C-葡萄糖苷衍生物的晶型，具体涉及一种(1S)-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖的晶型A，以及该晶型的制备方法和应用。 

背景技术

本发明人已就(1S)-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖(为描述方便，以下简称为DO)作为Na⁺-葡萄糖共转运子2（或称为2型钠葡萄糖共转运子，sodium-dependent glucose cotransporter2，缩写为SGLT2）抑制剂提交了发明专利申请(CN201310016846.X)。该化合物可用于制备治疗糖尿病的药物组合物，其化学结构式如下： 

在研究过程中，本发明人发现，制备上述化合物DO的最后步骤的后期是从溶液中通过蒸干溶剂而分离得到产品，其形态为介于白色泡沫和白色固体之间的一种固态物质，且该状态在各批次之间波动不定，难以保持恒定的外观状态，不适合直接作为原料药使用。同时，由于该化合物往往呈现出一定的泡沫特性，从而加大了进一步提纯的难度，给制备高纯度的原料药带来了一定困难。 

发明内容

因此，本发明的目的在于克服上述缺陷，提供了DO的一种晶型A，该晶型具有稳定的外观状态，有助于进一步提高DO的纯度，并且提高了保存稳定性，可以稳定地供给制备原料药，并且还提供了该晶型的制备方法和应用。 

本发明提供了一种(1S)-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖(DO)的晶型A，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(PXRD，Powder X-ray Diffraction)在3.80、6.54、8.34、9.88、11.34、14.52、15.08、18.06、18.96、19.38、19.94、20.92、21.72、22.28°附近处具有衍射峰。 

根据本发明的晶型A，其中，其X-射线粉末衍射在晶面间距d值为23.23、13.50、10.59、8.95、7.80、6.10、5.87、4.91、4.68、4.58、4.45、4.24、4.09、3.99 的位置附近处具有衍射峰。优选地，所述晶面间距d值与2θ角度之间对应关 系如表1所示。 

表1晶面间距d值与2θ之间对应关系 

根据本发明的晶型A，其中，其差热分析(DTA，Differential Thermal Analysis)图谱可以在146℃处具有吸热峰。 

根据本发明的晶型A，其中，其X-射线粉末衍射图谱如图2所示。 

本发明还提供了制备上述晶型A的方法，该方法包括：将(1S)-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖溶于一种良性溶剂中，随后可加热该溶液，缓慢加入一种不良溶剂，而后在搅拌下慢慢冷却析晶，抽滤收集结晶，然后干燥，得到晶型A。 

根据本发明的方法，其中，良性溶剂选自乙酸、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇，不良溶剂为水；或者，良性溶剂选自乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯，不良溶剂选自正己烷、环己烷、异丙醚、乙醚、石油醚。 

根据本发明的方法，其中，所述(1S)-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖/良性溶剂/不良溶剂的质量/体积/体积比(g/mL/mL)为1：5～10：3～30，优选为1：7：7。 

优选地，使用真空油泵进行干燥操作，干燥时间为4～8小时，优选为5小时。