[发明专利]一种托法替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈(托法替尼，Tofacitinib)的制备方法，属于药物制备的技术领域。 

背景技术

3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈枸橼酸盐(托法替尼，Tofacitinib，商品名：Xeljanz)，其结构式如式I所示，是美国辉瑞公司（Pfizer）研发的一种Janus激酶(JAKs)抑制剂。美国食品药品管理局(FDA)于2012年11月6日，批准枸橼酸托法替尼（Xeljanz）上市，用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）成人患者的治疗，是一种新型口服JAK抑制剂。 

目前托法替尼的制备方法主要有以下几种： 

方法一、Pfizer公司的专利报道(US6627754，CN1409712)的合成路线如下： 

该路线以1-苄基-4-甲基-哌啶-3-酮为原料，还原胺化上甲胺基，经取代、催化氢化脱苄基、酰化后经拆分得到托法替尼。此路线原料昂贵，终产物要经拆分纯化，异构体杂质较难控制，成本高，不适应工业化生产。 

方法二、Pfizer公司对其原合成方法进行了工艺改进，在2006年申请了专利，专利号WO2007012953，并于2008年在中国公开，其公开号为CN101233138A。专利中公布了两种合成托法替尼的方法，其中一种具体合成路线如下： 

此路线以3-胺基-4-甲基吡啶为原料，先将胺基酯化保护，铑催化还原吡啶环，还原胺化上苄基保护，四氢铝锂还原，然后用二对甲苯酰酒石酸拆分对映体，与4-氯吡咯并嘧啶胺解，最后酰化得到托法替尼。此路线原料较贵，还原吡啶环用到了贵的铑催化剂，路线长，成本高。 

方法三、Pfizer公司对其原合成方法进行了工艺改进，在2006年申请了专利，专利号WO2007012953，并于2008年在中国公开，其公开号为CN101233138A。专利中公布了两种合成托法替尼的方法，其中另一种具体合成路线如下： 

该路线以3-胺基-4-甲基吡啶为原料，先将胺基酯化保护，与苄溴反应得到吡啶鎓盐，铑催化还原吡啶环，四氢铝锂还原，然后用二对甲苯酰酒石酸拆分对映体，与4-氯吡咯并嘧啶 胺解，最后酰化得到托法替尼。此路线也存在原料较贵，还原吡啶环用到了贵的铑催化剂，路线长，周期长，成本高，不适宜工业化生产。 

发明内容

技术问题：CN1409712专利公布的合成路线原料昂贵，终产物要经拆分纯化，对映体杂质限度难控制，生产成本高；Pfizer公司WO2007012953专利公布的两条路线都存在原料较贵，用到了贵的铑催化剂来还原吡啶环，合成路线长，周期长，成本高，不适宜工业化生产。本发明致力于解决这些缺陷，并提供发明了制备托法替尼新路线。在实际的合成过程中，本发明可以获得高品质和高收率的最终产物且整个合成路线不需拆分步骤。 

技术方案： 

本发明的特点在于提供了制备式I的3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈的方法，包括： 

(a)使式Ⅱ化合物与式III化合物反应得到吡啶鎓盐，经硼氢化钠还原得到式Ⅳ的化合物。 

(b)选择性氧化式Ⅳ化合物得到单一构型的式V的化合物。 

(c)式Ⅴ的化合物与式VI的化合物经mitsunobu烷基化反应得到式VII化合物。 

(d)式VII化合物在氢或氢源以及催化剂的存在下脱保护基得到式Ⅷ化合物。 

(e)使式Ⅷ化合物与氰基乙酰氯进行酰化反应，得到式Ⅰ化合物3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈。