[发明专利]一种托法替尼的制备方法

权利要求书

1.一种3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈的制备方法，其特征在于该制备方法为： 

1.）以溴苄为原料，与吡啶反应形成吡啶鎓盐，再经硼氢化钠还原得到1-苄基-4-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶，其中溴苄与还原剂硼氢化钠的摩尔比在1:1.1～1:2.0之间，优选1:1.3，反应的温度为0-20℃，更适宜在0℃或其附近。 

2.）选择性氧化1-苄基-4-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶得到(3R,4R)-4-甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶醇。 

3.）(3R,4R)-4-甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶醇与N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺经烷基化反应得到N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基-1-苯基甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，其中N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺与(3R,4R)-4-甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶醇的摩尔比在1:1～1:2.0之间，优选1:1，反应的温度为0-100℃，更适宜在100℃或其附近。 

4.）N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺与(3R,4R)-4-甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶醇在氢或氢源以及氢氧化钯催化剂的存在下脱苄基保护基得到N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，反应温度范围为10-50℃，更适宜在20℃或其附近。 

5.）N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺与氰基乙酰氯进行酰化反应，得到式Ⅰ化合物3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈，其中N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺与氰基乙酰氯的摩尔比在1:1～1:3.0之间，优选1:2，反应的温度为0-80℃，更适宜在20℃或其附近。 

2.根据权利要求1所述的3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈的制备方法，其特征在于选择性氧化1-苄基-4-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶得到高纯度的单一构型的(3R,4R)-4-甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶醇(de≥98%)，其中1-苄基-4-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶与氧化剂过硫酸氢钾复合盐的摩尔比在1:1～1:4.0之间，优选1:3，反应的温度为0-20℃，更适宜在0℃或其附近。