[发明专利]一种黄酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种脱水淫羊藿素的水溶性衍生物及其制备方法，以及该化合物作为活性物质在制备治疗冠心病、脑梗死和脑梗死疾病药物中的应用。

背景技术

脱水淫羊藿素（AICA，anhydroicaritin），又名环淫羊藿苷元（CIT，cycloicaritin），化学名为5-二羟基-2-（4-甲氧基-苯基）-8,8-二甲基-9,10-二氢-8H-吡喃并[2,3-f]色烯-黄酮，属黄酮类化合物，结构式为：

脱水淫羊藿素可以从传统中药材淫羊藿中分离得到，或由淫羊藿苷酸水解制备。发明专利CN1919191B公开了脱水淫羊藿素在制备防治冠心病、脑梗死疾病药物中的应用，脱水淫羊藿素作为活性成分所制备药物制剂的给药途径包括口服、注射和局部给药。

但脱水淫羊藿素的水溶性和脂溶性都很差，口服给药吸收率低，生物利用度低。为解决这一问题，贾晓斌等在《环淫羊藿苷元微乳的制备及肠吸收研究》（中国中药杂志，2010年2月，第35卷第4期，第435-438页）一文中公开了将脱水淫羊藿素制成微乳体系，能够促进其肠吸收；席与斌等在《环淫羊藿苷元脂质体的制备及其理化性质研究》（广东药学院学报，2010年12月，第26第6期，第556-560页）一文中公开了一种将脱水淫羊藿素制成脂质体混悬液的方法，以制备注射剂。但是，上述方法未能提高脱水淫羊藿素本身的水溶性，载体材料对药物的包载能力有限，而各种溶剂或载体材料的引入会对药物的安全性和稳定性造成不利影响，且制备工艺复杂，成本较高，使其推广应用受到限制。

中国专利（CN101637467A）公开了一种环淫羊藿苷元，即脱水淫羊藿素的磷脂复合物及其制备方法，以及在制备治疗骨质疏松症药物中的应用。该专利公开的制备方法是将脱水淫羊藿素与磷脂按照一定质量比例加入到有机溶剂中反应，制得脱水淫羊藿素磷脂复合物。依据该专利说明书记载的溶解度实验数据，脱水淫羊藿素不溶于水，而脱水淫羊藿素磷脂复合物在水中的溶解度为0.91mg/ml，属于微溶，不易制成对药物有效成分的溶解度要求较高的药物剂型，如溶液剂、注射液或冻干粉针剂等。

因此，实有必要开发一种既能保留脱水淫羊藿素在冠心病或脑缺血等疾病方面的药理活性，同时又具有较好水溶性的物质，使其可以在溶液剂、注射剂或颗粒剂等制剂中应用，拓宽其临床用药的剂型选择。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明旨在寻找一类脱水淫羊藿素衍生物，该类衍生物一方面能够保留脱水淫羊藿素药理活性，为临床上预防和/或治疗心脑血管疾病，例如冠心病、脑缺血或脑梗死提供一种新的用药选择；另一方面具有良好的水溶性，可以用于制备溶液剂、注射剂或颗粒剂等各种药物制剂，适于推广应用。

为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供式Ⅰ化合物或其衍生物或其盐：

其中，R₁和R₄各自为OH或OA，A为低级烷基；R₂、R₃、R₅和R₆各自为H或低级烷基；R₇为OH、低级烷氧基或低级酰氧基；X为卤素；n为1至8中任一自然数。

优选地，R₁和R₄各自为OH或OMe；R₂、R₃、R₅和R₆各自为H；R₇为OMe或OAc；X为Cl；n为1、2、3或4。

在一具体实例中，本发明所述式Ⅰ化合物中R₁为OH；R₄为OMe；R₂、R₃、R₅和R₆各自为H；R₇为OAc；X为Cl；n为1，其化学结构式如式II所示：