[发明专利]Thaxtomin A及其立体异构体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及天然产物ThaxtominA和其三个立体异构体（S,S-Thaxtomin A;R,S-Thaxtomin A;R,R-Thaxtomin A;）的化学全合成方法。

背景技术：

Thanxtomin A(TA)是一种由微生物在植物体内代谢产生的哌嗪二酮链接的二肽植物毒素，学者King首次从感染了疥疮病菌的土豆切块中分离得到了Thaxtomin A，进行了结构鉴定并于1989年进行了报道。土豆斑点病，是全球范围内土豆最重要的疾病之一，仅澳大利亚每年由于土豆斑点病导致的土豆减产带来的经济损失达该产业的4%，而TA在此病的发病过程中扮演者非常重要的角色。荷兰赫尔辛基大学J.P.T.Valkonen教授课题组报道了在播种中TA可作为筛选剂进行耐受疥疮病的土豆品种筛选。此外，TA由于其新颖的除草剂模式，其也作为潜在的商业化除草剂广受关注。目前所报道的TA的制备方法均为通过生物发酵制备，该方法所得产品纯度低，纯化程序繁琐，尚不能实现较大量的纯化制备。目前TA仍未有化学合成的报道。

发明内容

本发明的目的是提供天然产物Thaxtomin A(TA)和其三个立体异构体（S,S-TA;R,S-TA;R,R-TA）的全合成方法。

本发明采用的技术方案为：

一种Thaxtomin A(TA)和S,S-Thaxtomin A(S,S-TA)的合成方法，

合成路线如下：

该方法包括的具体步骤为：

1)、将L-谷氨酸溶于无水甲醇(MeOH)中，冰浴下滴加Me₃SiCl，搅拌反应，反应后再加入三乙胺(Et₃N)和二碳酸二叔丁酯（(Boc)₂O），搅拌反应得化合物L-1；

2)、将化合物L-1溶于二甲基甲酰胺(DMF)中，加入碘甲烷和Ag₂O，搅拌反应得到化合物L-2；

3)、将化合物L-2溶于四氢呋喃(THF)中，-78℃的温度下滴加二异丁基氢化铝(DIBAL)的环已烷溶液，反应后，加水淬灭，搅拌,之后将反应液萃取，有机相干燥浓缩后溶于二氯甲烷(DCM)后加入PCC(吡啶和CrO₃在盐酸溶液中的络合盐),反应得化合物L-3；

4)、将化合物4、化合物L-3及三乙烯二胺(DABCO)溶于DMF中，加入醋酸钯(Pd(OAc)₂)，80℃搅拌反应得化合物L-5；

5)、将化合物L-5和MeNH₂溶于甲醇，搅拌，浓缩后加入二氯甲烷和三氟乙酸(TFA)，反应后蒸干，产物用甲醇重结晶得L-6；

6)、将化合物L-6、化合物L-7和N,N-二异丙基乙胺(DIEA)溶于DMF，缓慢滴加丙基磷酸酐(T3P),反应得化合物L-8；

7)、将化合物L-8，MgBr₂·Et₂O和Et₃N溶于MeOH中，室温搅拌，萃取，有机相干燥，浓缩，重结晶得到S,S-TA，母液在Et₃N和MeOH回流，然后蒸干，再重结晶得到TA。

本发明还提供了一种R,S-Thaxtomin A(R,S-TA)和R,R-Thaxtomin A(R,R-TA)的合成方法，

合成路线如下：

该方法包括的具体步骤为：

1)、将D-谷氨酸溶于MeOH中，冰浴下滴加Me₃SiCl，搅拌反应，反应后再加入Et₃N和(Boc)₂O，搅拌反应得化合物D-1；

2)、将化合物D-1溶于DMF中，加入碘甲烷和Ag₂O，搅拌反应得到化合物D-2；

3)、将化合物D-2溶于THF中，-78℃的温度下滴加DIBAL的环已烷溶液，反应后，加水淬灭，搅拌,之后将反应液萃取，有机相干燥浓缩后溶于二氯甲烷(DCM)后加入PCC(吡啶和CrO₃在盐酸溶液中的络合盐),反应得化合物D-3；

4)、将化合物4、化合物D-3及DABCO溶于DMF中，加入Pd(OAc)₂，80℃搅拌反应得化合物D-5；