[发明专利]盐酸考尼伐坦新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体的说是涉及一种盐酸考尼伐坦新晶型及其制备方法。

背景技术

盐酸考尼伐坦是精氨酸加压素(AVP)V1a和V2受体的一种非肽类双重抑制剂。FDA最早于2005年12月29日批准Astellas Pharma US公司的盐酸考尼伐坦上市，商品名Vaprisol，为20mg/4mL的注射液，其适应症主要用于血容量正常的低钠血症(常伴发于抗利尿激素异常分泌综合征患者、甲状腺机能减退患者、肾上腺机能减退患者或肺部疾病患者)和高容量性低钠血症住院病人的治疗。2007年FDA批准考尼伐坦增加适应症—高血容量性低钠血症，2008年又批准增加新的剂型-20mg/100mL的大输液。

盐酸考尼伐坦的化学名为N-{4-[(2-甲基-4,5-二氢咪唑并[4,5-d][1]-苯并氮杂卓-6(1H)-基)羰基]苯基}联苯基-2-甲酰胺盐酸盐，CAS号码为168626-94-6，英文名称为Conivaptan Hydrochloride，结构式如式（Ⅰ）所示：

晶型是影响药物质量、疗效和制剂加工性能的重要因素之一。多晶型现象，是指同一化合物，通过控制其不同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的现象。同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。这些特性直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。日本专利JP2001002678报道了盐酸考尼伐坦δ型结晶的制备过程，采用了乙腈、甲醇、水的混合溶剂系统，经过多次减压和常压蒸馏、冷却析晶得到盐酸考尼伐坦的δ晶型，DSC显示熔点约为277℃。日本专利JP2002087962报道了盐酸考尼伐坦α型结晶的制备过程，即将专利JP2001002678制得的δ型结晶在乙醇中加热使其悬浊后，冷却析出结晶即为盐酸考尼伐坦的α晶型，DSC显示熔点约为290℃。然而日本专利JP2001002678及JP2002087962中采取的结晶及晶型制备方法使用了混合溶剂，操作繁复，溶剂不易回收，晶型纯度低，制备工艺的绿色环保及经济性较差。因此，研究并制备单一、纯净的盐酸考尼伐坦晶型化合物具有重要的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明目的是通过晶体学的方法，研究、发现并提供盐酸考尼伐坦新晶型，同时提供了其制备方法。

首先，本发明通过晶体学的方法，研究、发现并提供了盐酸考尼伐坦高纯度稳定晶态形式。

本发明提供的基本上纯净的盐酸考尼伐坦新晶型，其X-射线粉末衍射图如图1所示，具有如下表所示的X-射线粉末衍射谱图特征参数（2-Theta与d误差±0.2）：

本发明提供的基本上纯净的盐酸考尼伐坦新晶型，其差热分析图如图2所示，盐酸考尼伐坦新晶型的差热分析（DSC）显示存在有1个吸热峰，其Peak峰值为325.91℃。

本发明提供的盐酸考尼伐坦新晶型具有较为良好的稳定性，从而生物利用度高，在治疗低钠血症方面具有很好的疗效。此外，本发明所述盐酸考尼伐坦新晶型在溶解度和抗吸湿性能方面具有良好的性能，能很好地满足药用要求，便于药物制剂的加工和保存。

本发明还提供了适合工业化生产的盐酸考尼伐坦新晶型的制备方法，用无水甲醇和乙腈对盐酸考尼伐坦粗品进行结晶。

优选的，所述盐酸考尼伐坦新晶型的制备方法，具体包括

步骤a）将盐酸考尼伐坦粗品溶于无水甲醇中加热使之溶解，活性炭脱色，过滤，滤液蒸干；

步骤b）加入乙腈，回流，冷却，过滤，滤液干燥即得。

优选的，步骤a）中所述盐酸考尼伐坦粗品的质量与所述无水甲醇的体积的比例为1g：10mL～15mL。

优选的，步骤a）中所述溶解温度为35℃～40℃。

优选的，步骤b）中所述盐酸考尼伐坦粗品的质量与所述乙腈的体积的比例为1g：20mL～25mL。

优选的，步骤b）中所述回流时间为3小时～5小时。

本发明还提供了所述盐酸考尼伐坦新晶型在制备用于治疗低钠血症的药物中的应用。

优选的，所述低钠血症为正常血容量低钠血症和高容量低钠血症。