[发明专利]2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，涉及一种2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇类化合物的制备方法。

背景技术

2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇分子中有两个手性中心，可以有四个光学异构体，其中(R)-2-氨基-1-((S)-6-氟-2-色满基)乙醇及(R)-2-氨基-1-((R)-6-氟-2-色满基)乙醇是合成心血管药物奈必洛尔的重要中间体。它们的合成方法在文献中已有报道，其中Tetrahedron(2000,56,6339)以及有机化学（2008,28,511）报道了以对氟苯酚为原料经多步反应合成了烯丙醇化合物，然后经过环氧化反应、对甲苯磺酸酯化反应，叠氮化反应以及还原反应得到产物氨基醇。

文献Synthesis(2007,(8),1154-1158)报道了以对氟苯酚为原料经过乙酰化反应、缩合环化反应以及还原反应得到相应的二醇，再合成甲磺酸酯，最后氨解得到相应的氨基醇。

Journal of the American Chemical Society(1998),120,8340-8347报道了一条以由环庚二烯氧化得到的环氧化物与2-羟基-5-氟苯乙酮反应，再经过一系列反应得到相应的羟基醛，羟基醛经过还原、与邻苯二甲酰胺反应，最后肼解得到相应的氨基醇。

文献报道的其它方法均以6-氟色满-2-羧酸为原料，首先合成6-氟色满-2-甲醛，然后经过不同的反应合成相应的氨基醇。如中国医药工业杂志2006,37,289-292报道了用6-氟色满-2-甲醛与氰化钠加成，然后氢化得到相应的氨基醇；中国专利CN101235024利用6-氟色满-2-甲醛与硝基甲烷反应，经过氢化得到相应的氨基醇。

文献报道的各种合成方法均存在合成路线长，产率低等局限性，有些反应要求的条件苛刻，反应不易控制，很难批量生产。

发明内容：

本发明的目的在于克服现有文献报道中存在的反应步骤多、反应操作复杂、反应条件苛刻，收率低等问题，提供一种条件温和、操作简便、合成路线短，适于批量生产的合成2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇的路线。

本发明的上述目的通过以下技术方案实现：

提供一种2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇的合成方法，其步骤如下：

1）以6-氟色满-2-羧酸(I)为起始原料合成6-氟色满-2-甲酰基咪唑(II)；

2）以步骤1）得到的6-氟色满-2-甲酰基咪唑(II)合成1-(6-氟-2-色满基)-2-硝基-1-乙酮(III)；

3）将步骤2）得到的1-(6-氟-2-色满基)-2-硝基-1-乙酮(III)还原制得2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇(IV)；

其总体合成路线如下：

本发明的合成方法中，步骤1）所述的6-氟色满-2-羧酸可以是S-构型、R-构型或消旋体。

本发明的合成方法中，步骤1）所述的以6-氟色满-2-羧酸合成6-氟色满-2-甲酰基咪唑的合成路线如下：

该合成路线可以通过基于现有技术的多种方法实现，本发明优选以下两种方法中的任意一种：

6-氟色满-2-羧酸与羰基二咪唑以1:1～2的摩尔比在有机溶剂中混合后加热回流1～5小时得到6-氟色满-2-甲酰基咪唑；

或者，

6-氟色满-2-羧酸与氯化亚砜以1:1～5的摩尔比在有机溶剂中混合后加热回流1～5小时得到相应的酰氯，再将相应的酰氯与咪唑按1:1～2的摩尔比在有机溶剂中反应1～5小时得到6-氟色满-2-甲酰基咪唑。

所述的有机溶剂可以为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、氯仿、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等；优选四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷。

所述的有机溶剂与6-氟色满-2-羧酸的重量比优选为5～50:1。

本发明的合成方法中，步骤2）所述的以6-氟色满-2-甲酰基咪唑合成1-(6-氟-2-色满基)-2-硝基-1-乙酮的合成路线如下：