[发明专利]有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂

说明书

本申请是2008年6月4日递交的申请号为200880101768.0，发明名称为“有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂”的分案申请。 

相关申请 

本申请要求2007年6月4日递交的美国临时申请第60／933,194号的优先权，该申请的内容通过引证全部并入本文。 

发明领域

本发明涉及鸟苷酸环化酶(GC-C)激动剂的治疗剂应用，所述应用可以作为一种提高细胞内cGMP产量的方法。所述激动剂可以单独使用或者与cGMP特异性磷酸二酯酶抑制剂结合使用，从而防止或治疗炎症，癌症和其他疾病，特别是胃肠道和肺部的炎症，癌症和其他疾病。 

背景技术

尿鸟苷素，鸟苷肽和细菌ST多肽是结构相关性多肽，这些多肽能够结合鸟苷酸环化酶受体并且刺激细胞内生产环鸟苷单磷酸(cGMP)的(1-6)。从而造成囊性纤维化跨膜转运调节因子(CFTR)的活化，所述囊性纤维化跨膜转运调节因子(CFTR)是一种顶端膜途径，允许氯从肠道细胞沿着肠道(1-6)流出。囊性纤维化跨膜转运调节因子(CFTR)的活化以及随后的氯经上皮分泌作用的提高会导致钠离子及水向肠道内腔分泌的刺激作用。因此，作为囊性纤维化跨膜转运调节因子(CFTR)活性的旁分泌调节，环鸟苷单磷酸(cGMP)受体激动剂调节流体和 电解液在胃肠(GI)道(1-6)的转移(美国专利第5，489，670号)。因此，环鸟苷单磷酸(cGMP)调节的囊性纤维化跨膜转运调节因子(CFTR)活化作用以及下游信号传导在使肠道生理机能正常化方面起到了十分重要的作用。因此，在这一过程中出现的任何异常现象都回潜在的导致胃肠功能紊乱，例如过敏性肠综合症、炎症性肠道疾病、酸度过度和癌症(25，26)。 

上皮细胞的再生过程包括胃肠道细胞在所述内腔中的增殖、迁移、分化、衰老和最后的损失(7，8)。根据上皮细胞增殖指数，所述胃肠道(GI)粘膜可以被分成三个不同的区域。这三个区域中的一个叫做增殖区，增殖区由未分化的干细胞组成，负责提供稳定的新细胞。所述干细胞验证内腔向上迁徙，直到能将他们排出的位置。随着这种迁徙作用，所述细胞失去其分裂能力，成为分化细胞，能够在胃肠道(GI)粘膜内执行某些特定的功能(9)。胃肠道(GI)粘膜的更新是非常快的，可以再24-48小时时间内就完成完全的更新(9)。在这一过程中，突变细胞和不在需要的细胞被新细胞所替代。因此，通过不断的保持增殖和凋亡之间的平衡可以调节胃肠道(GI)粘膜的体内平衡(8)。 

在肠道上皮上细胞增殖作用和凋亡作用的比率可以在各种各样的不同的环境下进行增加或者减少，例如，作为对生理学刺激的响应，所述生理学刺激例如，老化作用、炎症性信号传导、激素刺激、肽、生长因子、化学物质和饮食习惯。另外，增加的增殖作用比率通常与更新时间的减少和增殖区(10)的扩张有关。在溃疡性结肠炎及其他胃肠道(GI)功能性紊乱(11)等病理学情况下所观察得到的增殖作用指数都是非常高的。因此，肠增生作用是胃肠道炎症和致癌作用的主要助催化剂。 

尿鸟苷素和鸟苷肽除了可以用作肠道液体和离子分泌调节剂之外，这些多肽还可以被用于胃肠道(GI)粘膜的持续更新中，该应用通过维持细胞沿着胃肠道(GI)粘膜的增殖作用和凋亡作 用的平衡来完成。因此，在这种更新过程中，由降低尿鸟苷素和／或鸟苷肽产生造成的任意失常情况都可以导致胃肠道(GI)发炎和癌症(25，26)。这种现象与之前公布的国际申请第WO01／25266中公开的数据一致，国际申请第WO01／25266教导了，具有尿鸟苷素活性区域的多肽可以在结肠中起到息肉发生抑制剂的作用，并且所述多肽可以作为结肠癌治疗的一部分。但是，目前的数据也建议尿鸟苷素还可以与一种当前位置的受体相结合，这种受体与鸟苷酸环化酶(GC-C)受体所不同(3，4)。缺乏这种鸟苷酸环化酶受体的基因敲除鼠在肠道中显示出对ST肽的抵抗力，尿鸟苷素和ST肽在体内肾脏中的作用并没有被破坏(3)。这些结果进一步支持了一个事实，这个事实是通过鸟苷肽诱导的薄膜去极化作用可以通过5，7，4-三羟基异黄酮、一种酪氨酸激酶抑制剂来阻断，相反，通过尿鸟甘素诱导的过超极化并没有起到作用(12，13)。因此，本领域普通技术人员并不清楚所述尿鸟苷素及其类似物的抗结肠癌活性和抗炎症性活性是否能够通过与这些受体中的一个或两个相结合来调节。