[发明专利]3-羟基氧杂环丁烷类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及3-羟基氧杂环丁烷类化合物的制备方法。

背景技术

氧杂环丁烷类化合物是药物化学中非常重要的药物合成片段，它最早在130多年前由Reboul制备，但是很少运用到药物化学中。随着药物化学研究的发展，氧杂环丁烷类化合物越来越受到药物化学家的喜爱，在上市的药物、天然产物、杀虫剂中含有该分子砌块，它们在药物分子中不仅能够改善药物分子的溶解度、脂溶性、碱性，而且能够改善药物分子的代谢稳定性。因此运用氧杂环丁烷类化合物作为药物分子设计的合成砌块，

已经成为改善小分子候选药物性质的一个有效的手段。

                               含有氧杂环丁烷分子砌块的化合物

不仅如此，氧杂环丁烷类化合物开环聚合后，可形成主链为聚醚链接的功能预聚物，该预聚物可以广泛用于医药、涂料、润滑剂、粘合剂等许多领域。因此氧杂环丁烷类化合物的合成，就变得越来越重要。

氧杂环丁烷类化合物的合成，一般可以利用的合成方法包括：

1、1，3二醇衍生物经过分子内的Williamson反应；

该反应一般是由1，3卤代醇在碱性条件下脱除卤化氢，进行关环反应

2、环状碳酸酯的分解；

二醇的环状碳酸酯分解得到氧杂环丁烷和二氧化碳。分解通常是在160-260℃的高温下进行的

3、醛或酮与烯烃的[2+2]环加成反应，比如Paterno-Buchi反应，该类反应一般是在惰性气氛中，用高压汞灯照射烯烃和醛或者酮。

专利CN1759107中，以聚烷基醚为催化剂，在甲苯等有机溶剂中3-卤代-1丙醇类化合物，然后滴加氢氧化钠溶液，脱卤化氢进行环化得到氧杂环丁烷类化合物。专利US7354985B2中，在有机溶剂四氯化碳存在下，以四丁基溴化铵为催化剂，2，2-二溴甲基丙醇乙酸酯与氢氧化钠发生反应，关环生成3-溴甲基-3-甲氧基氧杂环丁烷。专利US6997997B1以甲苯为溶剂，四丁基溴化铵为催化剂，加入三溴新戊醇后，滴加氢氧化钠，关环得到化合物3，3-二溴甲基氧杂环丁烷；专利US5489700，以乙醇为溶剂，乙氧基钠与二溴新戊二醇室温下反应，蒸馏得到化合物3-溴甲基-3-羟甲基氧杂环丁烷。

英国专利no.787406，公开了制备氧杂环丁烷的方法，该方法包括使用三醇与碳酸衍生物反应，各步骤的进行取决于所使用的碳酸衍生物。诸如光气等毒性和高危化合物的使用给该方法带来了大量不利之处。

日本专利10-7669讲述了具有羟甲基的氧杂环丁烷的合成方法，该方法包括使用三醇与烷基或亚烷基碳酸酯反应，得到环碳酸酯类化合物，随后在碱性催化剂的条件下脱羧。所公开的方法基本上收到了限制，因为碳酸酯对于正常的工业用途来说太昂贵了。

氧杂环丁烷类化合物虽然有着较好的应用前景，但其合成及工业化生产却受到了极大的限制。因此本文的目的是提供一种全新的氧杂环丁烷类化合物的合成方法，用于克服目前合成上的不足。

发明内容

本文的目的在于提供一种氧杂环丁烷类化合物的全新的合成方法，用于克服目前合成上的不足，该方法新颖、简单、成本低廉；在本发明的另一方面，本发明通过选择合适的反应条件，反应条件温和，使得每一步的反应都有效的提高了产率，后处理简单、副产物少、易于精制、对环境友好。

该类化合物的结构如下：

本发明提供了合成化合物(I)的方法，可以简要的用下述反应方程式表示：

R₁选自H、甲基、乙基、异丙基和正丙基等烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基；

R₂选自苄基、甲氧基苄基、叔丁氧基、甲氧基甲基等羟基保护基，优选苄基和甲氧基苄基；

R₃和R₄均选自H、甲基、乙基、异丙基和正丙基等烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基，优选苄基和甲氧基苄基；

以取代的丙三醇I-1为原料，与苯甲醛缩合得到化合物I-2，I-2经苄基保护得到化合物I-3，脱苯甲醛得化合物I-4，然后分子内关环得到化合物I-5，最后脱除苄基保护得到目标化合物I。