[发明专利]一种合成他氟前列素的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种他氟前列素的新方法，以及新方法中涉及的中间体化合物。 

背景技术

Merk公司推出的他氟前列素是一种新型前列腺素衍生物，是首个不含防腐剂的前列腺素类似物滴眼液，用于治疗开角型青光眼，主要作用机制是促进房水经葡萄膜巩膜途径排出，从而降低眼压。 

他氟前列素的合成一般采用Corey Lactone为原料，经氧化，连接ω链，氟化，DIBAL还原，Wittig反应，酯化及相应的保护和脱保护步骤得到最终产品，如Tetrahedron Letters45(2004)1527-1529 

发明内容

考虑到大部分PGF和PGE系列衍生物的区别在于ω链，所以本发明参考文献Coll Czech Chem Comm(1997）62（8）1325,以Corey Lactone适当保护后经DIBAL还原,Wittig反应,羧基保护,Swern氧化得到一个通用中间体1,以此为原料,经数步反应得到他氟前列素. 

具体地，包括如下步骤： 

（A）通过Horner-Wadsworth-Emmons反应连接侧链，所用碱可选择丁基锂，t-BuOK，LiOH.H₂O,Et₃N/LiCl等，溶剂可选择二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃等； 

（B）酸性条件下脱去THP保护基，酸可选用盐酸，醋酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸等，溶剂可选用甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃等； 

（C）乙酰化反应，试剂可选用乙酸酐，乙酰氯等，溶剂可使用二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，甲苯，乙腈等； 

（D）氟化反应，氟化试剂可选Deoxofluor，三氟化硫，三氟化硫吗啉等，溶剂可选用二氯甲烷，氯仿，甲苯等； 

（E）乙酰基水解反应，溶剂使用异丙醇，碱使用金属钠与异丙醇现场生成的异丙醇钠。 

具体实施方式

实施例1. 

(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((E)-3-氧代-4-苯氧丁-1-烯-1-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊烷基)庚-5-烯酸异丙酯2。 

3.6克2-氧代-3-苯氧丙基膦酸二甲酯7溶解在30毫升二氯甲烷中，加入0.58克LiOH.H₂O,0.05克四丁基溴化铵,室温搅拌1小时.加入5克(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-甲酰基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚-5-烯酸异丙酯1与60毫升二氯甲烷混合的溶液,继续室温搅拌15小时,TLC检测无原料,将反应液用盐水洗2次,无水硫酸钠干燥,浓缩,得到2的淡黄色液体5.6g.产率85.4%.直接用于后续反应.取 小样过硅胶提纯,乙酸乙酯/正己烷(1:2)洗脱,得到2的黄色液.¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δ(ppm):1.23(d,6H),1.45-2.05（m,13H）,2.07(s,3H),2.16(m,1H),2.24(t,2H),2.42-2.59(m,1H),2.65-2.79(m,1H),3.40(m,1H),3.67-3.81(m,1H),3.98-4.15(m,1H),4.46-4.56（m,1H）,4.71(d,2H),5.00(m,1H),5.09(m,1H),5.30(m,2H),6.57(dd,1H),6.90-7.02(m,4H),7.31(m,2H). 

实施例2 

(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-3-羟基-2-((E)-3-氧代-4-苯氧丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸异丙酯3.