[发明专利]一种西他沙星的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的西他沙星的制备方法，属于化学药物制备新工艺领域。

背景技术

西他沙星（Sitafloxacin ）是日本第一制药三共株式会社继左氧氟沙星之后，新开发的一种强力广谱喹诺酮抗菌药，用于治疗严重难治性感染性疾病和耐药菌引起的细菌感染。

西他沙星由于结构中含有一个顺式氟环丙胺基团，具有良好的药代动力学特点，并可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。西他沙星不仅不仅对革兰氏阴性菌有抗菌活性，且对革兰氏阳性菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌）、厌氧菌（包括脆弱类杆菌）以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见的耐喹诺酮类菌株也具备良好杀菌作用。西他沙星口服吸收好，生物利用率大于70%，组织分布广，在中枢神经系统外的许多组织中的药物浓度均高于血清浓度。因此，西他沙星有望成为治疗呼吸道，泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物。

西他沙星化学名为：7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。结构式如下：

                                                 

关于西他沙星的合成，目前文献报道的有以下两条合成路线：

路线1是以2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯为起始原料和原甲酸三乙酯缩合，再和（1R，2S）-（-）-cis-1-氨基-2-氟环丙烷对甲苯磺酸盐缩合后，在氢氧化钠存在下环合，再在盐酸条件下水解脱酯基，与（s）-（-）-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷缩合，以氯化亚砜氯化，最后在氢氧化钠存在下脱保护基得西他沙星，具体路线如下：

路线2是以2,4,5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯为起始原料和原甲酸三乙酯缩合，再和（1R，2S）-（-）-cis-1-氨基-2-氟环丙烷对甲苯磺酸盐缩合后，在氢氧化钠存在下环合，再在盐酸条件下水解脱酯基，与（s）-（-）-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷缩合，最后脱保护基得西他沙星，具体路线如下：

现有技术的合成路线中步骤相对较长，后处理繁琐，成本较高，且常常用氯化亚砜作为其中一步反应的溶剂，对环境污染比较大。并且，例如原甲酸三乙酯、三氟乙酸等试剂的价格较贵，制约了生产成本。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的西他沙星合成方法，反应路线如下：

本发明的目的可以通过以下技术方案达到：

一种西他沙星（式I）的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（a）2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸（式II）与草酰氯反应，生成2,4,5-三氟-3-氯苯甲酰氯（式III）；

（b）将三乙胺和N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯用二氯甲烷溶解后，滴加到上述式III化合物的溶液中反应，得到式IV化合物，冷却至室温，向反应液中加入乙酸酸化；

（c）滴加(1R，2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氟环丙烷溶液，搅拌反应，经过后处理得到式V化合物；

（d）将式V化合物溶解于DMF/乙腈混合溶剂，加入无水碳酸钾，进行环合反应，得到式VI化合物；

（e）在上步反应液中直接加入三乙胺和（s)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷，搅拌反应完全，减压回收溶剂得到式VII化合物；

（f）将VII化合物用异丙醇溶解，滴加浓盐酸，反应完全，经后处理得到式I化合物粗品；

（g）将式I化合物粗品通过使用包含无水乙醇和氨水的重结晶溶剂，得到式I化合物精制品，为西他沙星1.5水合物。

优选地，2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸（式II）、草酰氯、三乙胺、N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯、乙酸的摩尔比为1：1.1：1.2：1：1.1。

优选地，步骤（a）中反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF，其体积是2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸（式II）重量的3.0～3.5倍（v/m，单位mL/g），反应温度为35～45℃。

进一步地，步骤（b）中，二氯甲烷体积是步骤（a）DMF体积的0.5～0.8倍，反应在50～55℃下进行。