[发明专利]一种包裹疏水性抗癌药物的叶酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物胶束及其制备方法

说明书

技术领域

 本发明涉及嵌段共聚物胶束技术领域，具体涉及一种包裹疏水性抗癌药物的叶酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物胶束及其制备方法。

背景技术

 疏水性药物常用的有阿霉素、卡培他滨等。其中卡培他滨（Capecitabine）在1998年第一次在瑞士上市，由瑞士Hoffmannn-LaRoche公司研发的。是一种新型的口服的氟胞嘧啶核苷类似物，它是5-Fu的前体药物，本身无毒性，在生物体内酶的作用下代谢为五氟尿嘧啶（5-Fu），它可以在体内选择肿瘤活化，肿瘤组织中的5-Fu的浓度高，降低了5-Fu的全身毒性。但是在临床的使用中，为了减少抗肿瘤药物对细胞的影响，一般采用静脉推注的方法来维持药物的速度。于是我们考虑采用聚合物胶束作为药物的载体，起到药物缓释的作用。

    1984年Bader等首先提出用嵌段共聚物胶束作用药物的载体，近20年来人们对此进行了大量研究。两亲型嵌段共聚物在水中溶解后可自发的形成亲水外壳和疏水性内核组成的高分子胶束，将药物通过化学键合或物理包埋的方式结合到一疏水链段，对包裹的药物起到增溶的效果。胶体粒径约为10~100nm，纳米级的粒径和亲水性的外壳，使它在生物体内不易被皮内系统吞噬，减少了蛋白质和细胞的吸附，延长了在血液内的循环时间。而且纳米级的粒径也使它表现很好的生物膜穿透力，所以嵌段共聚物作为药物载体有很好的优越性。

    中国专利02124114.7公开了聚乙二醇-b-聚乳酸两亲性二嵌段共聚物的制备方法；中国专利01118448.5公开了聚乳酸－聚乙二醇共聚物为佐剂的乙肝疫苗；中国专利201210086290.7公开了一种聚乳酸-聚乙二醇的合成方法；中国专利03100498.9公开了一种聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法；王方等[王方,汪朝阳,赵耀明. 聚乙二醇改性聚乳酸类材料的合成及应用, 合成树脂及塑料,2003(06)]对聚乙二醇改性聚乳酸类材料进行研究；杨卓理等[杨卓理,杨可伟,李馨儒.两性霉素B的聚乙二醇-聚乳酸胶束的制备及其体外释动力学,中国药学杂志2007(07)]对两性霉素B的聚乙二醇-聚乳酸胶束的研究。但上述现有技术制得的水凝胶普遍存在力学强度低，药物释放性能差的问题。引入聚乙二醇-4000增加了聚乳酸的亲水性，可提高载体的生物相容性和分散性;引入疏水段的聚乳酸控制药物的释放速度。中科院、成都有机化学所都已经用该材料制备空白微球并包封膜蛋白和白蛋白，证明了该共聚物可以较好的包封蛋白；但是经查阅文献，尚无该种共聚物包裹卡培他滨的有关实验研究的报道。另外，在共聚物的亲水段（聚乙二醇-4000）接上叶酸，叶酸的主动靶向性是通过叶酸受体介导细胞内化将叶酸摄入。在这种核壳胶束的亲水性表面连接叶酸分子能明显的增加和叶酸受体的肿瘤细胞之间的亲和力和选择性，也增强对肿瘤细胞的细胞毒性。

发明内容

本发明的目的在于提供包裹疏水性抗癌药物的叶酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物胶束及其制备方法，该嵌段共聚物胶束在水中能自发的形成球形胶束、载药量和包封率高、具备体内长循环、粒径在100纳米以下。

一种包裹疏水性抗癌药物的叶酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物胶束，是将疏水性抗癌药物包埋在两亲型嵌段共聚物的疏水端即聚乳酸端中，在聚乙二醇-4000端接上小分子的靶向剂而得到。其中疏水性抗癌药物包括阿霉素或卡佩他滨；其中两亲型嵌段共聚物为聚乙二醇-聚乳酸；其中靶向剂为叶酸。

包裹疏水性抗癌药物的叶酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物胶束的制备方法，包括以下步骤：

（1）双氨基聚乙二醇（NH₂-PEG-NH₂）的制备：

取15~25g聚乙二醇-4000溶于30~50ml的二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，其中三乙胺和聚乙二醇-4000的质量比为1：12~14，于0~4℃下滴加浓度为0.3~0.4g/mL的对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，其中对甲苯磺酰氯与聚乙二醇-4000的质量比为1:2~3，在室温反应6~8h，旋转蒸发溶液，然后滴至无水乙醚中，经过抽滤得到聚乙二醇-对甲苯磺酸酯的粗品，再经过反复的溶解沉淀去除多余的对甲苯磺酰氯，于真空干燥箱中干燥48~60h，得到聚乙二醇-对甲苯磺酸酯纯品；