[发明专利]一种包裹疏水性抗癌药物的叶酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物胶束及其制备方法

权利要求书

1.一种包裹疏水性抗癌药物的叶酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物胶束，其特征在于，由疏水性抗癌药物包埋在两亲型嵌段共聚物的疏水端即聚乳酸端中，且在聚乙二醇-4000端接上小分子的靶向剂而得。

2.根据权利要求1所述的一种包裹疏水性抗癌药物的叶酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物胶束，其特征在于，所述疏水性抗癌药物包括阿霉素或卡佩他滨；所述两亲型嵌段共聚物为聚乙二醇-聚乳酸；所述靶向剂为叶酸。

3.一种包裹疏水性抗癌药物的叶酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 

（1）双氨基聚乙二醇（NH₂-PEG-NH₂）的制备：

取15~25g聚乙二醇-4000溶于30~50ml的二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，其中三乙胺和聚乙二醇-4000的质量比为1：12~14，于0~4℃下滴加浓度为0.3~0.4g/mL的对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，其中对甲苯磺酰氯与聚乙二醇-4000的质量比为1:2~3，在室温反应6~8h，旋转蒸发溶液，然后滴至无水乙醚中，经过抽滤得到聚乙二醇-对甲苯磺酸酯的粗品，再经过反复的溶解沉淀去除多余的对甲苯磺酰氯，于真空干燥箱中干燥48~60h，得到聚乙二醇-对甲苯磺酸酯纯品；

将得到的聚乙二醇-对甲苯磺酸酯纯品和体积分数为25~30%氨水置于耐压容器中，其中聚乙二醇-对甲苯磺酸酯在氨水中的浓度为0.5~0.66g/mL，在100~140℃下密闭反应6~8h，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，在有机层中加入氢氧化钠调节pH至8.5~9，搅拌2~3h后静置，分出有机层，水洗至中性，蒸干后得到双氨基聚乙二醇（NH₂-PEG-NH₂）；

（2）单氨基聚乙二醇叔丁酯（BOC-PEG-NH₂）的合成：

    将步骤（1）得到的NH₂-PEG-NH₂溶于0.1~0.3M的NaHCO₃水溶液中，其中NH₂-PEG-NH₂在NaHCO₃水溶液的浓度为0.2~0.3g/mL，调节pH为8.5~9，在室温下搅拌1~2h；将二碳酸二叔丁酯溶于15~20mL二氧六环中，其中二碳酸二叔丁酯与NH₂-PEG-NH₂的质量比为0.07~0.1:1，冷却后在冰水浴环境下滴加到NH₂-PEG-NH₂的水溶液中，再在室温下搅拌2~8h，后调节溶液的pH值至10~11，通过旋转蒸发除去溶剂，剩下的固体用过量的二氯甲烷溶解，通过过滤除去不溶物，将溶液滴至0~4℃的冷乙醚中，真空干燥箱中干燥，得到单氨基聚乙二醇叔丁酯（BOC-PEG-NH₂）；

（3）叔丁氧基酰胺-聚乙二醇-聚乳酸 （BOC-PEG-PLA）的制备：

    将步骤（2）制得的BOC-PEG-NH₂和丙交酯按质量比为1:10~15混合均匀，加入聚合管中，真空封闭聚合管聚合，在120~140℃反应36~48h，将得到的产物用二氯甲烷溶解，后滴加到0~4℃的冷甲醇中，析出的产物放到真空干燥箱中干燥，得到叔丁氧基酰胺基-乙二醇-聚乳酸 （BOC-PEG-PLA），备用；  

（4）端氨基聚乙二醇-聚乳酸（NH₂-PEG-PLA）的制备：

将制得的叔丁氧基酰胺基-聚乙二醇-聚乳酸 （BOC-PEG-PLA）置于20~30 mL二氯甲烷中，其中BOC-PEG-PLA在二氯甲烷中的浓度为0.04~0.05g/mL，滴入1~2 mL的三氟乙酸，室温下搅拌2~6h，然后滴入-20~0℃的冷甲醇中，析出产物放到真空干燥箱中干燥；

（5）叶酸-聚乙二醇-聚乳酸（FA-PEG-PLA）的制备：

将叶酸溶于二甲基亚砜（DMSO）中，其中叶酸在二甲基亚砜（DMSO）的浓度为0.05~0.1g/mL， N₂保护下室温避光反应12h~18h，得到活化叶酸；

将制得的NH₂-PEG-PLA和活化叶酸溶于二氯甲烷中，其中NH₂-PEG-PLA和叶酸质量比为6~10:1，NH₂-PEG-PLA和活化叶酸在二氯甲烷的浓度为0.2~0.3g/mL，混合均匀，在N₂的保护下于室温避光搅拌12~24h，然后滤出不溶物，旋转蒸发浓缩溶液，然后滴加到0~4℃的冷甲醇中，析出产物放到真空干燥箱中干燥，得到叶酸-聚乙二醇-聚乳酸（FA-PEG-PLA）共聚物；

（6）将FA-PEG-PLA共聚物和疏水性抗癌药物溶于二甲基甲酰胺中，其中FA-PEG-PLA共聚物和疏水性抗癌药物的质量比5~10:1，FA-PEG-PLA共聚物和疏水性抗癌药物在二甲基甲酰胺中的浓度为0.12~2.2g/mL，不断地搅拌至溶解；

（7）将溶液移至透析袋中，用蒸馏水透析24~36 h，每3~4h换一次蒸馏水；

（8）将透析袋中的胶束溶液高速离心，抽滤除杂，除去未包埋的药物，冷冻干燥得包裹阿霉素的叶酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物胶束，干燥器中保存。