[发明专利]卵巢癌特异的肿瘤抗原肽及其制备方法

说明书

[技术领域]

本发明涉及肿瘤抗原肽及其制备方法，具体涉及一种卵巢癌特异的肿瘤抗原肽及其制备方法。 

[背景技术]

在美国，卵巢癌是最常见的导致死亡的妇科癌症。早期发病只有极小的，非特异性的甚至无任何症状。因此，大多数病人只能在晚期得到诊断。标准的治疗手段包括侵入性的手术治疗并跟随化疗。卵巢癌已有许多组织学的描述，然而，超过90％的恶性肿瘤是上皮肿瘤。每年约22,430个新的卵巢癌病例被确诊。估计表明，在70名妇女中就有1名将会在她的一生中患卵巢癌。卵巢癌占所有癌症新发病例的3.3％。研究人员正在研究金属蛋白酶抑制剂，抗血管生成剂和其他生物导向疗法等治疗卵巢癌的新方法。这些新类型的化合物通过切断肿瘤的血液供应，以及通过干扰需要癌症的生长和扩散的蛋白质和酶。免疫系统可以在卵巢癌中发挥作用。从一半以上的卵巢癌患者中观察到，T细胞是存在于肿瘤周围（Raspollini2005，2003）。晚期卵巢癌患者的肿瘤被T细胞浸润，相比于没有这些肿瘤浸润的T细胞的患者，肿瘤被T细胞浸润的晚期患者有一个更好的临床成果(Dong2006;Raspollini2005;Zhang2003)。具体地说，更多的细胞毒性T细胞，它能够直接识别和杀死肿瘤细胞，并增加肿瘤的上皮细胞中毒性T细胞和辅助T细胞之间的比率，这些都是与提高患者的存活率相关的(Sato2005)。 

免疫疗法是卵巢癌的新的治疗策略之一。它的目的是诱导或提高激活肿瘤 免疫应答的能力，与标准疗法的抗肿瘤效果合为一体，延缓并可能防止疾病的发展。具体来说，抗原特异性的主动免疫治疗目的是通过给病人设置特异的抗原特异性疫苗，来激活针对特定靶抗原的获得性免疫系统。抗原是一种大分子，通常是蛋白质或多糖，它可以刺激免疫应答。为了获得一个肿瘤特异性免疫应答，免疫治疗利用正常细胞和肿瘤细胞之间抗原表达的差异。卵巢癌中存在许多肿瘤细胞特异性抗原，例如精子蛋白17，MAGE-1，P53，Her-2/neu。关于免疫疗法的安全性的一个主要挑战在于在预防自身免疫，即诱导免疫细胞优先识别和杀死肿瘤细胞，但避免破坏正常的身体细胞。从理论的角度来看，其它可能的副作用包括疫苗成分的过敏反应以及注射部位的炎症反应。现在一些免疫治疗战略已被用在不同的肿瘤抗原。然而，这些研究通常尚未演变成过去的I/II期临床研究。 

细胞免疫治疗肿瘤治疗提供了广阔的前景，可以防止或延缓复发转移性疾病。基于诱导肿瘤特异的辅助性T细胞及细胞毒性T淋巴细胞（CTL）应答的免疫治疗可能具有潜在的疗效，但卵巢癌的成功细胞免疫疗法仍有许多障碍。然而，更好地理解肿瘤相关的免疫调节机制为免疫学提供了很好的前景。卵巢癌中肿瘤浸润性T细胞的存在存活率的提高是相关的，这表明T-细胞的免疫治疗可能会受益于临床。 

由于肿瘤患者的体内环境能使耐受机制在体内被激活，获得性T细胞治疗的一个优点是，它涉及T细胞在宿主环境中的迁移，这样有助于该类患者群的耐受机制无法响应。CD8+T细胞是过继性T细胞治疗的不错选择，因为它们可以在体外被刺激产生抗原特异性的CTL。采用早期获得性免疫疗法接近于使用活化的淋巴细胞可以作为治疗各种癌症的手段(Rubin et al.,Biological  Approaches to Cancer Treatment.Biomodulation(Mitchell,ed.),McGraw-Hill(New York),pp.379-410(1993))。在这些早期的研究中，淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）被使用，以及晚期的肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL），都能在体外被IL-2激活。表现出疗效是模棱两可的，然而，这些早期的对照临床试验中未能显示出一个优点，即体外活化细胞能够越过IL-2对黑色素瘤患者的直接作用。Fred Hutchinson癌症研究中心的Yee(Yee et al.,PNAS,Vol.99,pp.16168-16173,2002)以及NCI的Dudley等的研究((Dudley et al.,Science,Vol.298,pp.850-854,2002)证明了获得性T细胞治疗方法的潜力。这些研究涉及使用MART-1、gp100和低剂量IL-2的特定的T细胞克隆或用异源供给细胞和高剂量IL-2体外扩增的TILs。这些研究证实，获得性免疫疗法有治疗癌症的希望，虽然由于缺乏能够体外产生达到治疗数目的抗原特异性CD8+CTLs的可重复方法，这种方法的全面发展受到阻碍。(Oelke et al.,Nat.Med.,Vol.9:619-624(2003)).