[发明专利]伊伐布雷定及其盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及伊伐布雷定及其盐酸盐的制备方法。

背景技术

伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐具有非常高的药理学和治疗价值，可广泛用于治疗或预防心肌缺血的各种临床状况，如心绞痛、心肌梗塞和伴随的节律紊乱等，还可用于心力衰竭的治疗，是一种治疗前景非常广阔的新一代心血管类药物。

盐酸伊伐布雷定，化学名为：7,8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]丙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并氮杂卓-2-酮盐酸盐，其结构如下所示：

EP0534859中描述了伊伐布雷定盐酸盐的制备方法和治疗用途。该专利中，采用先进行亲核取代反应再进行催化加氢的方法（制备路线1）制备盐酸伊伐布雷定，具体的制备方法如下：

上述制备路线1存在以下缺点：反应时间较长，反应温度较高，其中亲核取代反应时间为15.0h以上，反应温度为90-100℃，另外亲核取代反应制备脱氢伊伐布雷定和催化加氢制备伊伐布雷定两步反应均需柱层析的后处理过程，有机溶媒用量大，且收率低（约为17.0%），存在重金属残留、工艺成本较高的问题，难以实现产业化生产。

CN101284813、CN101544605、CN101768116等专利文献采用先进行催化加氢，再进行亲核取代反应的方法（制备路线2）制备盐酸伊伐布雷定，具体的制备方法如下：

与制备路线1相比，制备路线2将催化加氢反应前移，但现有技术中制备路线2的亲核取代反应时间均在20h以上，且副产物多，亲核取代反应完成后需对反应产物进行柱层析处理。

上述制备路线1和制备路线2均存在反应时间长、需要柱层析处理、有机溶媒用量大、重金属残留及工艺成本较高等问题，难以产业化制备出符合药用要求的伊伐布雷定或盐酸伊伐布雷定。

随着科学技术的发展，一些制备伊伐布雷定的新方法被提出，但这些方法存在原料或中间体难以获得等问题。

发明内容

针对上述问题，本发明的一个目的在于提供一种伊伐布雷定的制备方法，该方法采用由季铵盐类相转移催化剂和聚醚类相转移催化剂组成的复合相转移催化剂制备伊伐布雷定，能够显著缩短反应时间，降低反应温度，提高产品纯度，且原料易获得。

本发明的另一目的在于提供一种盐酸伊伐布雷定的制备方法。

为达到上述目的，本发明提供一种伊伐布雷定的制备方法，所述制备方法包括：

步骤a1：使式III所示化合物与式IV所示化合物在缚酸剂和复合相转移催化剂的存在下于极性非质子溶剂中发生亲核取代反应生成伊伐布雷定；

步骤b1：对步骤a1中得到的伊伐布雷定进行分离、纯化；

其中，所述复合相转移催化剂由质量比为1～8：1的季铵盐类相转移催化剂和聚醚类相转移催化剂组成，所述X选自Cl、Br、I、磺酰氧基、甲烷磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、邻甲苯磺酰氧基或间甲苯磺酰氧基。

优选地，所述季铵盐类相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苯扎溴铵或苄基三甲基溴化铵，更优选苯扎溴铵；所述聚醚类相转移催化剂选自聚乙二醇、聚氧乙烯脂肪醇或聚氧乙烯烷基酚，更优选聚乙二醇，特别优选分子量在200～800之间的聚乙二醇；

优选地，所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠；

优选地，所述极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMAC）、二甲基亚砜（DMSO）或乙腈（ACN）。

优选地，所述复合相转移催化剂的用量为式IV所示化合物质量的2.0%～6.0%，更优选4.0%。

优选地，所述复合相转移催化剂中，所述季铵盐类相转移催化剂和所述聚醚类相转移催化剂的质量比为2～6：1，更优选4：1。

优选地，采用以下方法制备式III所示化合物：

将式II所示化合物溶于醇溶剂中，加入乙酸，在钯炭催化剂作用下发生催化加氢反应生成式Ⅲ所示化合物；其中式II所示化合物中X的定义与式III所示化合物中X的定义相同；

优选地，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。

优选地，所述步骤a1中的亲核取代反应在85-88℃下进行；