[发明专利]一种4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药化学领域，特别涉及一种4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备方法。

背景技术

莫索尼定（moxonidine1）是德国Beiersdorf公司开发第二代中枢性降压药,是一种对咪唑啉I1受体具有高度亲和力的选择性激动剂（1、S.A.Palkhiwala,A.Yu,W.H.Frishman,Imidazoline receptor agonist drugs for treatment of systemic hypertension and congestive heart failure.Heart Dis.2000,2(1):83-92.，2、S.Deftereos,G.Giannopoulos,C.Kossyvakis,et.al.,Effectiveness of Moxonidine to Reduce Atrial Fibrillation Burden in Hypertensive Patients,American Journal of Cardiology,2013,112(5):684-687.）。

4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶是制备莫索尼定的关键中间体。目前有一些报道4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备方法，一些制备方法中使用高毒的三氟乙酸或高腐蚀性的硫酸进行硝化反应（1、J.Baddiley,A.Topham,5-Nitro-4,6-diamino-2-methylpyrimidine and a modified procedure for the preparation of chloropyrimidines,Journal of the Chemical Society,1944,678-9.2、M.H.Norman,N.Chen,Z.D.Chen,et.al.,Structure-Activity Relationships of a Series of Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Derivatives and Related Compounds as Neuropeptide Y5Receptor Antagonists,Journal of Medicinal Chemistry,2000,43(22):4288-4312.）等，有此在氯化反应中使用剧毒大量N，N-二甲基苯胺作傅酸剂，将产生大量的含N，N-二甲基苯胺废水，在大量制备过程中采用清洁工业生产技术非常重要。

莫索尼定（moxonidine1）和4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶结构式如下：

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是：现有技术中，生产4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的过程中，有剧毒物质产生，对生态环境形成了污染。

为解决这一技术问题，本发明采用的技术方案是：

本发明提供了一种以盐酸乙脒和丙二酸二乙酯等为原料制备4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备方法，包括以下步骤：

首先，准备好4，6-二羟基-2-甲基啶胺，4，6-二羟基-2-甲基啶胺可以按以下步骤制备：

以盐酸乙脒、丙二酸二乙酯为原料，加入溶剂，在搅拌下滴加烷氧基钠溶液，反应液加热回流反应3-4小时，反应完全结束后，冷却过滤，用甲醇洗涤，然后将滤饼加入水中溶解，用调节pH=1-2，有白色沉淀析出，静置，过滤，干燥后得灰白色固体4，6-二羟基-2-甲基啶胺，

其中，溶剂选自甲醇或乙醇，对应的烷氧基钠溶液选自甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液，调节pH时，可以用浓盐酸或硫酸来调节，

接下来制备4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶：

（1）向4，6-二羟基-2-甲基啶胺中加入三氯乙酸、乙酸混合酸，冷却至5℃以下，滴加发烟硝酸，反应温度控制在15-20℃，反应5-8小时，反应结束后，反应液倒入冰水，静置，过滤，干燥，得白色固体4，6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶；

其中，三氯乙酸、乙酸的物质的量比为1:24—1:30，可见，三氯乙酸的用量极少，

（2）向步骤（1）制得的4，6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶中加入三氯氧磷，在搅拌下滴加傅酸剂，温度控制在25-75℃，滴加完毕后，加热回流反应4-6小时，在真空下蒸馏除去过量的磷酰氯，将残余物倒入冰水中，萃取，洗涤，干燥，除溶剂，重结晶，得4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶，

其中，傅酸剂选自三乙胺、三异丙基胺，