[发明专利]利福平冻干粉针及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及利福平冻干粉针及其制备方法。   

背景技术

利福平是从链丝菌属获得的一种半合成抗生素，是目前最主要的抗结核病药物之一，主要用于治疗肺结核和其他结核病,也可用于耐药军团菌、耐β2内酰胺酶菌、表皮链球菌、金黄色葡萄球菌和厌氧菌等引起的重症感染。国内常用的利福平剂型为片剂、胶囊剂和复方制剂等，最近，市场上又相继出现了粉针剂和注射液等剂型。利福平在水中几乎不溶,并且其分子中含有1，4-萘二酚官能团，在碱性条件下易氧化成相应的醌型衍生物，且见光易分解而降低效价。 

CN100348193C公开了一种利福平注射液，其中将利福平溶于由抗氧剂、金属离子络合剂和有机溶剂丙二醇组成的混合溶液中。 

发明内容

本发明提供一种稳定的利福平冻干粉针及其制备方法，所述利福平冻干粉针辅料较少，稳定性好，临床使用安全性较高。 

本发明提供的技术方案是：利福平冻干粉针，由下述原料制成：20g利福平、12g酒石酸、10g山梨酸、55g聚乙二醇400、2000ml注射用水；调pH至6.3～6.5。 

其中酒石酸和山梨酸在起到助溶剂的同时也起到了抗氧化剂的作用。 

本发明还提供了上述利福平冻干粉针的制备方法： 

1、取处方量的酒石酸和山梨酸，加50%量的注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的利福平加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。

2、取处方量的聚乙二醇400，加40%量的注射用水，搅拌15分钟，用盐酸（优选1mol/L的盐酸）调PH至3.0～3.5。 

3、将1、2溶液合并，用PH调节剂（优选1mol/L的氢氧化钠溶液）调PH至6.3～6.5，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌。 

4、将滤液灌入西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针，检验合格后，包装。 

发明人吃惊地发现，使用特定量的酒石酸和山梨酸的组合作为助溶剂，并且特定量的使用聚乙二醇400而不是其他分子量的聚乙二醇作为冻干支持剂，制备得到的利福平冻干粉针剂稳定性高，有关物质含量少。并且，本发明的利福平冻干粉针辅料较少，稳定性好，临床使用安全性较高。 

具体实施方式

以下试验进一步说明本发明： 

助溶剂的考察

利福平的溶解需要酸性助溶剂，我们对几种助溶剂进行考察。各取1g利福平加入事先分别用各种助溶剂调PH值为6.3～6.5左右的200ml水中。在60℃放置10天，考察利福平含量的变化，结果见表1：

表1

试验结果表面，60℃放置10天后，各种助溶剂溶解的利福平含量都有明显下降，但用酒石酸和山梨酸组合物做助溶剂的样品含量下降明显较小。

进一步的研究我们意外发现特定量的酒石酸和山梨酸和聚乙二醇400的联合使用对提高利福平的质量稳定性起到了意想不到的显著效果。 

实施例1： 

利福平： 20g

酒石酸和山梨酸： 12g 酒石酸+10g山梨酸

聚乙二醇400：  55g

PH调节剂：适量

注射用水：    2000ml

工艺：

1、取处方量的酒石酸和山梨酸，加50%注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的利福平加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。

2、取处方量的聚乙二醇400，加40%注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5。 

3、将1、2溶液合并，用pH调节剂（氢氧化钠溶液）调pH至6.3～6.5，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，将滤液灌入西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针，检验合格后，包装。 

对照实施例1： 

利福平： 20g

酒石酸和山梨酸： 12g酒石酸+10g山梨酸

PH调节剂：适量

注射用水：    2000ml

工艺：

1、取处方量的酒石酸和山梨酸，加80%注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的利福平加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。