[发明专利]一种便捷的制备甲磺酸伊马替尼α晶型的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学制备技术领域，具体涉及一种便捷的制备甲磺酸伊马替尼α晶型的方法。

背景技术

甲磺酸伊马替尼作为苯胺嘧啶衍生物，是一个特异性的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinases inhibitors，TKI）。2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），2003年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤（GIST）。作为全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，甲磺酸伊马替尼的上市已经赢得了国际医药学界的广泛好评，其不仅代表了一类全新作用机制的抗肿瘤药物已进入临床应用，而且预示着药物作用靶点日趋分子水平的发展方向，这可以在提高药物治疗效果的同时，降低其毒副作用的有效途径。

甲磺酸伊马替尼的商品名是“格列卫”，化学名称：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，化学结构如下所示。

专利CN101497601A公开了一种伊马替尼的合成方法，是以N-（4-甲基-3-氨基苯基）-4-（4-甲基-哌嗪基-1-甲基）-苯甲酰胺为原料，在多肽缩合剂和有机碱作用下，与4-甲基-（3-吡啶基）-2-嘧啶酮反应得到伊马替尼，缺点是原料成本高，多肽缩合剂价格更昂贵。

专利CN101735196A公开的一种伊马替尼合成方法，在有机溶剂和碱的作用下，用4-甲基-N-3-（4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基）-1，3-苯二胺和4-（4-甲基哌嗪-1-甲基）-苯甲酸酯反应得到伊马替尼，该方法缺点是原料成本高。

专利CN101921260A公开的方法是用N-（5-氨基-2-甲基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶和4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸为起始原料，在有机溶剂和催化剂的作用下，在50-90℃滴加亚磷酸酯反应得到伊马替尼，该方法缺陷是产生大量含DMF的废水，污染环境。

专利US2006149061和CN101899035A均公开了一种高纯度的伊马替尼的制备方法，是以4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酰氯二盐酸盐和N-（5-氨基-2-甲基苯基）4-（3-吡啶）-2-嘧啶胺为原料，以乙腈或吡啶为溶剂，三乙胺为缚酸剂合成伊马替尼，其缺陷是原料4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酰氯二盐酸盐价格较高。

Univ Texas在专利WO2008024829和WO2008103305分别公开了以4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸为原料，加入氯化亚砜酰化后，以吡啶为缚酸剂，缩合反应制备伊马替尼，收率分别是60%和88%，该工艺缺陷是需使用刺激性的氯化亚砜先进行酰氯化反应，合成步骤长，收率低。同样地，CN200910180075也报道了先用氯化亚砜将4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸制成酰氯，再缩合制得伊马替尼游离碱，还进一步详细描述了后处理方式和加入甲磺酸成盐及精制的过程。

目前文献报道了甲磺酸伊马替尼的多种晶型，包括无定型，α型，β型，IV型，V型，VI型，VII型，VIII型，IX型，X型及XI型。甲磺酸伊马替尼的各种晶型在理化性质方面有较大差异，例如，β型与α型相比，稳定性好，易制备，抗吸湿能力好，但其溶解度较α型差。但在大多数文献中，合成甲磺酸伊马替尼往往是β型，即使是α型，其纯度不高，存储时容易转晶为β型，且易受潮吸湿。制备α型甲磺酸伊马替尼的方法大体上分为两种，第一种是将伊马替尼与甲磺酸反应，第二种是从甲磺酸伊马替尼其他晶型转晶为α型。第一种方法中采用的体系主要有：无水乙醇，无水乙醇-异丙醇，无水乙醇-乙酸乙酯（US7732601），异丙醇（US20070265288），正丁醇（US20070265288）以及甲醇-水（WO2006048890A），在这些体系中，均需要加热或回流数小时，或者浓缩，所需设备相对复杂，消耗时间长。第二种方法一般是向伊马替尼加入甲磺酸，溶解在溶剂中，浓缩后再加入转晶溶剂进行转晶。采用的主要体系有：无水甲醇-异丙醇，无水乙醇-异丙醇。在以上两种体系中，浓度得到的无定型甲磺酸伊马替尼，经过转晶，得到的通常是混晶或β型，而且生产中所需步骤较多，重现性较差。

发明内容

本发明的目的是，克服现有技术中合成伊马替尼普遍存在的合成路线长、步骤复杂、起始原料昂贵、酰化试剂污染大等缺陷，解决其α型制备方法中存在的操作复杂、晶型纯度不高、储存时间较短等问题，提供一种便捷的制备高纯度的甲磺酸伊马替尼α晶型的方法。

为解决上述技术问题，本发明是通过如下技术方案实现的：