[发明专利]一种便捷的制备甲磺酸伊马替尼α晶型的方法

权利要求书

1.一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法，包括：甲磺酸伊马替尼粗品的制备，以及将甲磺酸伊马替尼粗品重结晶得到甲磺酸伊马替尼α晶型，其特征在于，所述“甲磺酸伊马替尼粗品的制备”包括如下步骤：

（1）将式II所示4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸二盐酸盐、缚酸剂，加入到乙腈或四氢呋喃或1，4-二氧六环中的一种溶剂中，搅拌均匀，降温至0-10℃，滴加甲基磺酰氯，滴毕，缓慢升温至52-58℃，保温反应2-3h，TLC监测反应完全，得到式II的混合酸酐溶液，再加入催化剂二甲氨基吡啶（DMAP）；

（2）将式III所示N-（5-氨基-2-甲基苯）-4-（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶，加入二甲基甲酰胺（DMF）溶解，再添加步骤（1）所用溶剂稀释，将其缓慢滴加到步骤（1）反应液中，保持温度在52-58℃，滴加时间控制在1.5-2h，滴毕，保温反应2-3h，TLC监测反应完全；

（3）缓慢降温至20-30℃，向反应液中加入乙酸乙酯，搅拌均匀，过滤析出的固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，得到甲磺酸伊马替尼粗品。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸二盐酸盐、缚酸剂、甲基磺酰氯、N-（5-氨基-2-甲基苯）-4-（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶的摩尔比为1：3：1：1，催化剂DMAP与4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸二盐酸盐的摩尔比为0.1-0.2：1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中“乙腈或四氢呋喃或1，4-二氧六环”体积是式II化合物重量的5-7倍（v/w，单位L/Kg）；步骤（2）中二甲基甲酰胺（DMF）体积是式III化合物重量的1.5-2倍（v/w，单位L/Kg），添加的稀释溶剂体积是DMF体积的1-2倍。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述“缚酸剂”选自：三乙胺，二异丙基乙胺，或N-甲基吗啉中的一种。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述“缚酸剂”选自三乙胺，步骤（1）所用反应溶剂选自1，4-二氧六环。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述“将甲磺酸伊马替尼粗品重结晶得到甲磺酸伊马替尼α晶型”，包括如下步骤：

（a）将甲磺酸伊马替尼粗品悬浮于异丙醇（粗品重量的3-3.5倍，v/w，单位L/Kg），搅拌下，加热回流0.5-1h；

（b）加入二甲基甲酰胺或者二甲基乙酰胺中的一种（体积为粗品重量的1.5-2倍，v/w，单位L/Kg），待粗品基本溶解澄清后，趁热过滤；

（c）滤液降温至40-45℃，加入甲磺酸伊马替尼的α晶型晶种，滴加有机溶剂（粗品重量的3-3.5倍，v/w，单位L/Kg），0.5-1h滴完，继续降温至15-20℃，析晶2-3h，过滤，55-65℃干燥4-5h，得到产品，其中，所述“有机溶剂”选自：甲基乙基酮，甲基叔丁基酮，甲基异丁基酮，乙酸正丁酯，乙酸异丁酯，乙酸异丙酯中的一种。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（b）所使用的溶剂为二甲基甲酰胺。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（c）所述有机溶剂选自甲基乙基酮或者甲基异丁基酮。

9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（c）所述有机溶剂选自乙酸异丁酯或者乙酸异丙酯。

10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（c）所述α晶型晶种的加入量为0.2-0.4%（以甲磺酸伊马替尼粗品重量计）。