[发明专利]一种大黄素固体分散体、含药丸芯和结肠靶向微丸及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药剂学技术领域，具体地说，是一种大黄素固体分散体和结肠靶向微丸及其制备方法。

背景技术

急性胰腺炎是一种病情重、并发症多、治疗费用高、预后凶险的严重疾病，至今尚无理想的治疗措施。重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）因其常并多发脏器功能衰竭（MSOF），病死率达10％～30％，而暴发性胰腺炎的病死率可达80％。如何防治MSOF是SAP治疗中必须解决的重要问题。肠道屏障功能障碍、继发肠道菌群及内毒素移位是触发全身炎症应答综合征（SIRS）、多器官功能障碍综合征（MODS）及MSOF的重要环节。

中医认为胰腺炎发病机制为湿蕴、血瘀、腑闭气滞等。传统中药大黄可以起到通里攻下、清热利胆的作用，已经广泛应用于急性胰腺炎的治疗，并取得了一定的临床疗效。但大黄易在上消化道被吸收分解，稳定性差，口服给药难以浓集于靶部位——结肠，从而影响其药效的发挥。目前临床上常用灌肠给药的方式来解决该问题。但灌肠给药后，大黄在结肠分布不均匀、个体差异大，同时使用不方便，患者顺应性差，且传统的大黄需要煎制，制备不便，药量不易掌握，导致医疗人员的工作量大。如果能将大黄制成口服结肠靶向制剂，不仅方便临床给药，还可避免其在上消化道吸收破坏及肝脏首过效应的不利影响，从而提高疗效，方便患者用药。

大黄素是中药大黄的主要有效成分，其药理作用与大黄有许多相似之处。大黄素化学名为1, 3, 8-三羟基- 6甲基蒽醌，分子量为270.23，其化学结构属于羟基蒽醌类，具体为：                                                。已有研究表明，大黄素对胰腺激肽释放酶、胰蛋白酶、胰脂肪酶均有很强的抑制作用，IC₅₀分别为31.5、40.5及46.5 μg/mL。动物实验显示，大黄素与早期肠内营养联合治疗是恢复肠道功能、抑制SAP发展的有效方法。用大黄素治疗胰腺炎后，胰腺组织转化生长因子表达明显增强，高峰前移，且胰腺总蛋白质、DNA合成物明显增加，参与胰腺组织的再生和修复。然而大黄素的溶解度差，在水中的溶解度仅为1.98μg/mL，在人工结肠液中的溶解度为4.68μg/mL，大大影响口服药效的发挥。因此提高大黄素的溶解度，增强其靶向性，对于重症急性胰腺炎的治疗具有重要意义。

中国期刊《中草药》第42卷第3期，2011年3月刊出的论文“大黄素固体分散体的制备及其溶出度测定”，选用聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）和聚乙二醇（PEG 8000）为载体，用溶剂法制备大黄素固体分散体，实验证实大黄素与PVP的质量比为1：4时，制成的固体分散体在人工肠液中45min累积溶出率为70%，37℃下的溶解度为107.3 μg/mL，提高了大黄素的溶解度。中国期刊《中草药》2011年10期刊出的论文《pH依赖-时滞型大黄素结肠定位微丸的制备及体外释药研究》，采用离心造粒包衣机以粉末层积法制备载药微丸，并通过依次包衣时滞内层(Eudragit RL 30D)和pH依赖外层(Eudragit FS 30D)制备pH依赖-时滞型大黄素结肠定位微丸，发现其有明显的结肠定位特性。

但是进一步研发溶解性更好的大黄素固体分散体及定位效果更佳的大黄素结肠靶向微丸仍是十分必要的。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种大黄素固体分散体。

本发明的再一的目的是，提供一种含药丸芯。

本发明的另一的目的是，提供一种大黄素结肠靶向微丸。

本发明的第四个目的是，提供上述大黄素固体分散体、含药丸芯、大黄素结肠靶向微丸的用途。

为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：

一种大黄素固体分散体，由大黄素和载体材料制成，所述的载体材料选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮（Kollidon 12 PF）、共聚维酮（Kollidon VA64）、聚乙二醇/聚乙烯醇接枝共聚物（Kollicoat IR）或Soluplus中的一种或几种，所述的大黄素与载体材料的重量比为1:2~1:15。

所述的载体材料优选共聚维酮（Kollidon VA64）。

所述的大黄素与载体材料的重量比优选1:2~1:5。

所述的大黄素固体分散体采用热熔挤出法制备，其制备过程为：称取大黄素与载体材料混匀，置热熔挤出设备中，在适当的温度、转速条件下，熔化挤出，冷却，粉碎，过60～120目筛，即得。其中热熔温度为50～250℃，螺杆转速为15～100rpm。