[发明专利]一种达比加群酯中间体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种达比加群酯的新中间体及其制备方法，以及该中间体在制备达比加群酯中的用途。

背景技术

达比加群酯(Dabigatran Etexilate)是德国勃林格殷格翰公司开发的新型口服抗凝血药物，其化学式如式6所示：

勃林格殷格翰公司在专利WO9837075中报道了一条达比加群酯的合成方法，其合成路线如下所示：

此合成路线总收率较低，终产物及中间体分离困难，而且在合成苯脒中间体时需要使用大量的氯化氢气体，对设备腐蚀严重，造成环境污染。

针对上述路线的缺点，该公司又报道了另外一条合成方法，其合成路线如下所示：

此合成路线在制备中间体5a的过程中使用了价格昂贵的氯代原乙酸酯，增加了生产成本，而且该合成方法操作繁琐，不适合工业化生产。

本发明合成了可以用于生成达比加群酯的新中间体。利用该新中间体来合成达比加群酯，克服了其它现有工艺操作繁琐，环境污染等缺点。采用本发明提出的方法合成达比加群酯提高了收率，降低了成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备达比加群酯的新中间体及其制备方法。

本发明的另一目的在于提供利用上述新中间体制备达比加群酯的方法，以至于能够高收率，低成本的合成达比加群酯，克服现有技术合成达比加群酯的不足。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供了一种合成达比加群酯化合物的新中间体，其结构如式4所示：

其中R₁为氯，溴或其中R为C₁-C₁₀的烷基，取代或非取代的苯基；R₁优选为氯，溴或更优选为氯。

本发明还提供了一种制备如式4所示化合物的方法，

包括如下步骤：

将式3化合物

在催化剂的存在下与氯化剂进行反应，得到式4化合物

其中R₁如前所述。

其中，所述的氯化剂是指能够将式3化合物中的羟基置换成氯的试剂，包括但不限于氯化亚砜或草酰氯。反应溶剂没有特别的限制，可直接将反应中加入的氯化剂，如氯化亚砜或草酰氯作为反应溶剂，也可选择其它的溶剂作为反应溶剂，包括但不限于烷烃，杂环烷烃，卤代烷烃，芳烃，酮，醚或酯，优选草酰氯，氯化亚砜，四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，丙酮，或它们的混合物。所述的催化剂选白DMF或吡啶。反应温度为0℃到所用溶剂的回流温度，优选为0-120℃，更优选为0-30℃。反应时间为3-24小时。

本发明还提供了一种制备式3化合物的方法，

包括：

(1)将式1化合物

与式8化合物

进行反应，得到式2化合物

(2)将步骤(1)得到的式2化合物在催化剂的存在下生成式3化合物

其中R₁如前所述。

其中，步骤(1)的反应溶剂选自烷烃，杂环烷烃，卤代烷烃，芳烃，酮，醚或酯，优选四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，丙酮，或它们的混合物；反应温度为0℃到所用溶剂的回流温度，优选为0-100℃，更优选为0-30℃；反应时间为3-24小时。步骤(2)的反应溶剂选白烷烃，杂环烷烃，卤代烷烃，芳烃，酮，醚，酯或醇，优选甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，丙酮，或它们的混合物；所述的催化剂选自质子酸，路易斯酸或铵盐，优选盐酸，磷酸，氯化锌或氯化铵；反应温度为0℃到所用溶剂的回流温度，优选为0-120℃，更优选为20-80℃。反应时间为1-12小时。

本发明还提供了另外一种制备式3化合物的方法

其包括：

将式1化合物

与式8化合物

在催化剂的存在下加热回流反应，生成式3化合物

其中R₁如前所述。