[发明专利]在离散的吸入粒子中结合的多种活性药物成分及其制剂

说明书

本申请是中国专利申请200680033303.7的分案申请，原申请的申请日是2006年7月17日，发明名称是“在离散的吸入粒子中结合的多种活性药物成分及其制剂”。

本公开要求2005年7月15日提交的美国临时专利申请60/699,511的优先权和权益。

发明领域

本公开一般涉及吸入颗粒和包含这些颗粒的制剂。本公开特别涉及包含至少第一活性药物成分和第二活性药物成分的制剂的组合的吸入颗粒，其中第二活性药物成分功能是保护、至少部分保护或调节第一活性药物成分及包含这些颗粒的制剂的药理学利用度。另外，本申请涉及包含本文描述的吸入颗粒和／或制剂的吸入装置。本发明的吸入颗粒特别用于呼吸系统障碍的治疗。

背景

活性药物成分(API)和其他治疗剂通过吸入颗粒的鼻腔和肺部递送至呼吸道被广泛用于各种疾病和病症的治疗。呼吸系统递送是以多种方式实现的，诸如但不限于：(i)使用包含被液体包围的吸入颗粒的气雾剂；(ii)使用多剂量吸入器；(iii)通过干粉吸入器的细的干粉吸入颗粒的递送；或(iv)使用雾化器雾化API的液体溶液或混悬液。API或其他治疗剂向呼吸道的递送提供了数个优点，诸如但不限于，避免通过首过代谢机制的药物代谢并提高呼吸道组织的递送效率(与通过血流的传统施用比较)。

但是，药物通过呼吸道的递送关键依赖于包含要递送至呼吸道的吸入颗粒或API的吸入颗粒或液滴的粒度。为了有效递送至肺部系统，要求吸入颗粒的范围约0.1微米至约10微米或在约0.5微米至约5.8微米之间。该最适宜的粒度范围的吸入颗粒在吸入颗粒／API的结晶步骤中很少产生，并且需要次级方法产生所需范围的吸入颗粒。

已知许多次级方法用于制备所需粒度范围的吸入颗粒，诸如通过微粉化和纳米化。这些方法包括机械研磨，诸如但不限于，压碎、研磨和碾磨、及从液体溶液中沉淀和／或重结晶。例如，美国专利4,107,288、5,534,270、6,264,922、5,429,824和6,045,829(在其它之中)公开了药物粒子的湿法和干法研磨的方法。但是，这些方法可能破坏药物颗粒的结晶结构，借此产生颗粒表面上的无定型区域。这些无定型区域可导致颗粒的不稳定性和／或聚集。另外，这些次级方法涉及大量热和机械梯度，可直接降低API的强度与活性，或引起拓扑学缺陷、物理不稳定性或化学不稳定性，在进一步处理或贮存中其改变或导致颗粒的粒度、形状或化学组成的变化。这些次级方法亦传递大量的自由能给颗粒，其一般贮存在颗粒表面。由颗粒贮存的该自由能产生内聚力，引起颗粒聚集以降低该贮存的自由能。聚集过程可能是这样广泛，可吸入的活性颗粒不再存在于制剂中和／或由于高强度的内聚相互作用可能不再从制剂中产生。该过程在吸入递送的情况中更为加剧，因为颗粒必须以适合通过吸入装置递送的形式贮存。因为颗粒被贮存相对长的时间段，聚集过程在贮存期间可能增加。颗粒的聚集干扰了通过吸入器装置的颗粒再分散，以致不能产生对肺部递送和／或鼻腔递送需要的可吸入的颗粒。

另外，当这些方法用于通过每种API的吸入颗粒的物理混合制备两种或多种API混合物时，在制备的颗粒混合物中每种药物的比例／一致性不易被控制，且因此不可重现。另外，通过基于每一颗粒或其聚集体的有效的空气动力学直径的碰撞或沉降，正是这一分散入气雾剂的方法可分隔这些颗粒混合物。例如，如果混合物中API颗粒的质量中间空气动力学直径(MMAD)仅略大于混合物中其他API颗粒的MMAD，则已熟知的空气动力学效应将分隔开较大颗粒的API，借此增加较小颗粒API的部分，在得到的气雾剂中，引起原先固定的组合比的变化。MMAD的差异，譬如2.0微米对3.0微米，在以流速每分钟60升通过人体上呼吸道递送理论上可使气雾剂中小颗粒API的含量在到达肺部时富集约25％。因此，以约定剂量递送的每种药物的比例不能保持一致，且可与预期的固定组合比例显著地不同。剂量的不一致可能引起严重的问题特别是当API被递送的量比预期的高很多时。另外，对于用乳糖混合物制成的干粉吸入器的情况，在雾化时对于一种API的优先分离可能发生在与乳糖载体不同的颗粒粒度部分，导致产品气雾剂性能的降低和差的剂量与剂量差异。

用于制备吸入颗粒的可选择的方法是通过一种或几种药物溶液的喷雾干燥。但是，得到的颗粒粒度和形态不适合通过吸入的肺部递送。另外，某些喷雾干燥技术使用升高的温度以挥掉颗粒形成过程中使用的溶剂，这可能导致颗粒中包含的药物的降解。该降解可能在吸入颗粒贮存期间被放大。当递送给患者时，该降解导致剂量间的化学不一致性，其可能降低药物的效果或导致严重的副作用。