[发明专利]苯并吡喃酮-苯基-噁唑烷酮型化合物及其制法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类芳基连接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物的制法以及它们在制备抗菌药物中的应用。

技术背景

耐药细菌的迅速蔓延，使细菌性感染疾病的治疗越来越难。临床研究表明细菌抗药性对几乎所有抗菌药物都构成了威胁，20世纪80年代后期至90年代，革兰氏阴性杆菌如肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)和诱导性β-内酰胺酶(AmpC酶)可水解包括氧亚氨基类(头抱他啶、头抱曲松、头抱噻肟、氨曲南等)在内的大多数β-内酰胺类抗菌药。多数产ESBLs的菌株为多重耐药株，对氟喹诺酮类药物也具有耐药性。据相关报道氟喹诺酮类药物对肠球菌属、克雷伯氏菌属、大肠埃氏菌、肺炎链球菌等均出现了不同程度的耐药性，同时不同品种间有很高程度的交叉耐药性。

靶点突变是细菌对某种药物产生耐药性的主要途径，单靶点突变的几率是10^-7-10^-9之间，这一发现表明，若某一药物能作用于多个靶点，那么细菌需用同时在这几个靶点发生突变，才有可能通过靶点突变的途径对这一药物产生耐药性，然而几个靶点同时突变的几率几乎为零，因此多靶点药物是对抗耐药菌有力的武器。基于这一思路，本发明利用骨架迁越原理与计算机辅助药物设计的方法，设计并合成出了能同时作用于S30核糖体亚基和外排泵的芳基链接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物，它们既能阻断细菌蛋白质的合成，又能抑制细胞的外排作用，进而提高其在细胞内的浓度，从而提高了对耐药菌的抗菌效果，目前尚无以S30核糖体亚基和外排泵为靶点的双靶点抗菌化合物出现。实验表明，这些结构新颖的抗菌化合物不仅抗耐药菌效果突出而且安全性好。

发明内容

本发明的技术方案如下：

一类芳基连接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物，其特征是它们具有如下结构通式：

式Ⅰ中：

或R³=F、Cl、Br、NH₂、NHMe、NHEt、NMe₂、NEt₂、OH、OMe或OEt，R⁴=Me、Et、Pr、n-Bu、或则

一种制备上述芳基连接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物的方法，它包括下列步骤：

步骤1：将苯并吡喃酮（R¹H）原料溶于DMSO中，在室温下加入1,2-二溴乙烷和K₂CO₃升温至40-60℃之间反应10-15h，物质的量之比：苯并吡喃酮（R¹H）:1,2-二溴乙烷:K₂CO₃=1:(15-20):(2-4)，反应完毕，加入水，有沉淀析出抽滤，若无沉淀析出，用乙酸乙酯稀释，水洗，食盐水洗至中性，干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为1:2-1:6，得到1-R¹-2-溴乙烷（II）；

步骤2：将3-R³-4-R²H苯甲酸加入到含三乙胺的甲氧基甲酰氯中，室温下反应1-2h后，加入适量叠氮化钠，继续反应1h，加入(S)-2-叠氮甲基环氧乙烷、溴化锂、三丁基氧磷，物质的量之比：3-R³-4-R²H苯甲酸:甲氧基甲酰氯:三乙胺:叠氮化钠:(S)-2-叠氮甲基环氧乙烷:溴化锂:三丁基氧磷=1:(1-2):(4-6):(1-2):(1-2):(0.5-1.5):(1-3)，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO₄干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOE，石油醚与AcOEt的体积比为14:1-2:1，得到(R)-N-(3-R³-4-R²H苯基)-5-叠氮甲基-2-噁唑烷酮（III）；