[发明专利]一种制备嘧菌酯及其中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备式（4）所示嘧菌酯及式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的方法。

背景技术

嘧菌酯是捷利康公司发现并第一个商品化的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，其化学名称为(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，其结构式如下（4）所示：

该化合物是一种高效、广谱型杀菌剂，几乎可以防治所有真菌、卵菌纲、藻菌纲、子囊菌纲和半知菌纲病害，并广泛应用于作物的茎叶处理、种子处理过程。

结构式分别如下（1）和（2）所示的化合物是工业上制备嘧菌酯的关键中间体，专利文献WO92/08703公开了两者典型的制备方法，所述制备方法如下：

其中，式（3）所示化合物化学名称为：3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮。将式（3）所示化合物先与甲醇钠反应，再与4,6-二氯嘧啶反应得到式（1）和式（2）所示中间体的混合物，该反应过程需要20-43小时。反应选择性差，该步产物很难分离，经后续反应最终得到嘧菌酯的收率约为40%，且产品质量差，成黑棕色。

CN102311392A报道了一种改进的方法，在式（3）所示化合物与甲醇钠反应得到式（8）所示化合物后，引入催化剂1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（DABCO）。在催化剂作用下，式（8）所示化合物和4,6-二氯嘧啶反应得到式（1）所示中间体；式（1）所示化合物在KHSO₄作用下转化成式（2）所示中间体。其报道的化学反应过程如下：

该方法因引入了催化剂DABCO，提高了式（8）所示化合物和4,6-二氯嘧啶的反应速率，大大缩短了反应时间，该过程可以在1.5小时完成。

但是，上述技术存在以下缺点：

1）WO92/08703和CN102311392A描述的式（3）所示化合物先与甲醇钠反应生成的式（8）所示化合物。由于该反应是一个强放热过程，生成的式（8）所示化合物是不稳定的，在受热或较长时间储存时，会转化成式（9）、式（10）、式（11）和式（12）所示的化合物，导致收率下降。尤其当该技术方案应用到工业化规模时，由于反应产生大量的热量，该反应时间会大大延长，将导致这些副反应显著地增加，从而降低反应的收率。

2）式（8）所示化合物与4,6-二氯嘧啶的反应也是一个放热过程，该反应过程对反应温度非常敏感，当温度低时，反应速率显著下降，当温度偏高时，会形成如式（15）所示的偶联产物。4,6-二氯嘧啶为固体，在工业生产中，通常只能采用一次性加入或分批加入4,6-二氯嘧啶；在催化剂DABCO存在下，反应速率大大提高，这种加料方式将导致反应放热不均匀，反应温度不易控制，导致偶联产物显著增加，反应收率下降。

3)WO92/08703和CN102311392A描述的式(1)所示中间体转化成式(2)所示中间体的过程，式(1)和式(2)所示中间体均为粘稠液体，催化剂硫酸氢钾为固体，在工业化大生产中，固液混合暨搅拌问题不容易解决。

针对上述问题，本发明报道了一种新的方法，反应过程容易控制，操作简便，更适合工业化大生产。

发明内容

本发明提供了一种反应过程易于控制、操作简便且具有高收率的制备式（4）所示嘧菌酯及式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的方法。

本发明提供了一种制备式（1）和式（2）所示中间体的方法，该方法包括：在催化剂存在下，将式（3）所示化合物与甲醇钠及4,6-二氯嘧啶接触，得到式（1）和式（2）所示中间体的混合物，所述催化剂为氮杂二环化合物或其盐。

本发明还提供了一种制备嘧菌酯的方法，该方法包括以下步骤：

a）应用本发明所提供的方法制备式（1）和式（2）所示中间体的混合物；

b）在催化量的硫酸二甲酯存在下，将步骤a）所得的混合物在95-105℃条件下反应1-3小时，使式（1）所示中间体转化为式（2）所示中间体；

c）将步骤b）中所述的式（2）所示中间体与2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化合物或其盐的催化下反应，得到式（4）所示嘧菌酯化合物。

本发明还提供了一种制备嘧菌酯的方法，该方法包括以下步骤：