[发明专利]穿心莲内酯衍生物在制备预防和治疗神经退行性疾病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种穿心莲内酯衍生物在制备预防和治疗神经退行性疾病药物中的应用。

背景技术

神经退行性疾病是神经细胞进行性变性坏死所引起的中枢神经功能减退导致的疾病，伴随着全球人口的老龄化而呈加重趋势，包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)、肌萎缩侧索硬化症(Atrophy lateral sclerosis,ALS)、亨廷顿氏病(Huntington’s disease,HD)以及脑中风(Stroke)和心脑血管性痴呆(Vascular dementia,VD)。其主要影响患者的认知功能和运动功能，致残、致死率极高，给患者家庭和社会带来极大的心理和经济负担。大部分神经退行性疾病尚无有效地阻断神经细胞变性过程的治愈疾病的手段，临床上主要是以药物对症治疗为主，只能改善症状。从根本上解决神经退行性疾病给人类带来的痛苦和负担的方法是能够减缓或阻断神经细胞的变性过程，甚至预防疾病的发生，开展可以阻断神经细胞变性死亡的药物研究已成为各国科学研究及医药企业的热点。

目前，神经退行性疾病的发病机制尚不十分明确，认为与氧化应激、神经炎症、兴奋性毒性和神经细胞凋亡有关。因此，具有抗氧化、抗炎、抗兴奋性毒性及抗凋亡活性化合物有可能具神经保护作用，能延缓神经退行性疾病的病程。

中药穿心莲提取物具有抗炎，抗病毒，抗菌，增强免疫力及抗血栓等作用[Clinical and experimental pharmacology and physiology.2000,27:358-363.]。穿心莲内酯(Andrographolide,Andro)是中药穿心莲的主要有效成分，对糖尿病有良好的疗效[Journal of Clinical Investigation.1990,85:962.]。此外，穿心莲内酯具有广谱的抗癌作用[J.Exp.Ther.Oncol.2003,3,147-158]。穿心莲内酯的结构式如下：

穿心莲内酯能够减轻炎症、发热、细菌和病毒感染性疾病的临床症状[J.Bacteriol.2001,183,7126-7134]。因其来源于天然中药且疗效好，这类药物通常称为“绿色抗生素”。近年来，研究发现穿心莲内酯是一种强的NF-κB抑制剂，减少神经炎症反应而具有神经保护活性。

Chiou等[Br.J.Pharmcol.2009,129,1553-1560]研究认为穿心莲内酯在RAW264.7细胞中通过降低诱导型NO合酶（iNOS）蛋白表达抑制NO合成，阻止从头合成和通过加速降解、降低iNOS蛋白稳定性。Shen等[Br.J.Pharmacol.2002,135,399-406]阐明了穿心莲内酯在嗜中性粒细胞抑制炎症反应的机理是通过调节PKC依赖的途径阻止或部分阻止活性氧(ROS)的产生，并下调Mac-1高表达。Xia等[J.Immunol.2004,173,4207-4217]的研究发现穿心莲内酯抑制NF-κB活性。Hidalgo等[Br.J.Pharmacol.2005,144,680-686]关于穿心莲内酯抗炎机理研究发现穿心莲内酯通过抑制NF-κB与DNA的结合而发挥抗炎作用，进而降低前炎症蛋白如COX-2等的表达。

穿心莲内酯也被报道有神经保护作用。Chan等报道在脑中风模型中，穿心莲内酯口服给药0.1mg/kg，最大能减少50%脑梗死面积[Br.J.Pharmcol.2010,161:668-679]。另外，穿心莲内酯能够抑制p65从细胞质转移到细胞核，从而抑制了NF-κB激活。穿心莲内酯通过抑制NF-κB和小神经胶质细胞的活性，减少肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-1和炎症因子（前列腺素E）达到神经保护的作用。这类发现表明，穿心莲内酯有用于治疗脑中风的潜质。另外，穿心莲内酯的抗炎和提高免疫力等功能对神经保护也起到有益的作用。在中脑神经元和胶质细胞共培养模型中，穿心莲内酯能通过抑制小胶质细胞激活减少炎症反应介导的多巴胺神经元损伤[J Pharmacol Exp Ther.2004,308(3):975-83]。

Alpha-硫辛酸（Alpha-lipoic acid,LA），或称α-硫辛酸，存在于各种原核和真核细胞。α-硫辛酸作为一种强大的微量营养物质，具有多种药理学活性和抗氧化特征。在德国，α-硫辛酸被批准用于治疗糖尿病引起的神经性症状病变已经有20余年历史。α-硫辛酸结构如下：