[发明专利]一种光学活性氨氯地平的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种(S)-(-)-氨氯地平的制备方法，确切的说是采用(S)-(-)-alpha-甲苄基异氰酸酯作为化学拆分剂拆分消旋体氨氯地平，从而得到(S)-(-)-氨氯地平的制备方法。

背景技术

氨氯地平是钙离子拮抗剂，临床用于治疗高血压和稳定型心绞痛。目前临床上应用的氨氯地平主要为消旋体，据文献报道，其药理活性的主要成分是(S)-(-)-氨氯地平，其钙离子拮抗活性大约是(R)-(-)-氨氯地平的1000倍、是消旋体的2倍；WO93/10779报道了使用(S)-(-)-氨氯地平相对于使用消旋氨氯地平可以减少肢端水肿、头痛、头晕等副作用。因此采用(S)-(-)-氨氯地平治疗高血压和稳定型心绞痛具有很好的市场前景。

氨氯地平的化学结构式如下：

目前，制备氨氯地平对映体的方法主要是拆分消旋氨氯地平。辉瑞公司的WO95/25722专利提供了一个以D或L-酒石酸为拆分剂，二甲基亚砜为溶剂，直接拆分氨氯地平得到氨氯地平对映体的方法，其不足之处是溶剂二甲基亚砜沸点高，在生产过程中易造成溶剂不易回收。Sepracor公司的WO03/035623专利描述了一种以D或L-酒石酸为拆分剂，以N,N-二甲基乙酰胺为溶剂，直接拆分氨氯地平消旋体的方法，但N,N-二甲基乙酰胺的沸点也很高，不易回收，且N,N-二甲基乙酰胺为二类溶剂，毒性大，生产过程中易造成严重的污染。

发明内容

本发明提供了一种由消旋氨氯地平制备(S)-(-)-氨氯地平的新方法。

将消旋氨氯地平溶于含有(S)-(-)-alpha-甲苄基异氰酸酯的丙酮中，反应得到(S)-(-)-氨氯地平(S)-(-)-alpha-甲苄基异氰酸酯的沉淀，经过滤，得到(S)-(-)-氨氯地平(S)-(-)-alpha-甲苄基异氰酸酯盐；

再将上述(S)-(-)-氨氯地平(S)-(-)-alpha-甲苄基异氰酸酯盐加入到乙醇中，用氢氧化钠中和，得到(S)-(-)-氨氯地平；

其中，上述消旋氨氯地平与(S)-(-)-alpha-甲苄基异氰酸酯的摩尔比为1:0.5～1。

本发明胶粘剂与现有技术相比，操作简单，收率高，成本低。

具体实施方式

实施例1

将消旋1mol的氨氯地平和0.5mol的(S)-(-)-alpha-甲苄基异氰酸酯溶解于500ml丙酮中，消旋氨氯地平和(S)-(-)-alpha-甲苄基异氰酸酯反应生成(S)-(-)-氨氯地平(S)-(-)-alpha-甲苄基异氰酸酯盐沉淀，过滤，将沉淀在60℃条件下溶解于200ml乙醇中，并用氢氧化钠溶液中和到pH值为7.0，再降温到25℃，得到(S)-(-)-氨氯地平145.3g，ee值99.3%。

实施例2

将消旋1mol的氨氯地平和1mol的(S)-(-)-alpha-甲苄基异氰酸酯溶解于500ml丙酮中，消旋氨氯地平和(S)-(-)-alpha-甲苄基异氰酸酯反应生成(S)-(-)-氨氯地平(S)-(-)-alpha-甲苄基异氰酸酯盐沉淀，过滤，将沉淀在60℃条件下溶解于200ml乙醇中，并用氢氧化钠溶液中和到pH值为7.0，再降温到25℃，得到(S)-(-)-氨氯地平140.6g，ee值99.0%。

实施例3

将消旋1mol的氨氯地平和0.7mol的(S)-(-)-alpha-甲苄基异氰酸酯溶解于500ml丙酮中，消旋氨氯地平和(S)-(-)-alpha-甲苄基异氰酸酯反应生成(S)-(-)-氨氯地平(S)-(-)-alpha-甲苄基异氰酸酯盐沉淀，过滤，将沉淀在60℃条件下溶解于200ml乙醇中，并用氢氧化钠溶液中和到pH值为7.0，再降温到25℃，得到(S)-(-)-氨氯地平147.1g，ee值99.2%。

实施例4

将消旋1mol的氨氯地平和0.9mol的(S)-(-)-alpha-甲苄基异氰酸酯溶解于500ml丙酮中，消旋氨氯地平和(S)-(-)-alpha-甲苄基异氰酸酯反应生成(S)-(-)-氨氯地平(S)-(-)-alpha-甲苄基异氰酸酯盐沉淀，过滤，将沉淀在60℃条件下溶解于200ml乙醇中，并用氢氧化钠溶液中和到pH值为7.0，再降温到25℃，得到(S)-(-)-氨氯地平143.8g，ee值99.8%。