[发明专利]胸腺肽α1固体脂质纳米粒口服吸收制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物与保健品制剂领域，具体说是涉及一种胸腺肽α1固体脂质纳米粒口服吸收制剂及制备方法。

背景技术

胸腺肽α1(Thymosinα1，T-α1)是上世纪70年代末期从胸腺素第5组分中分离纯化出的一种小分子生物活性多肽。T-α1分子含28个氨基酸，在机体免疫应答过程中充当十分重要的角色。T-α1能够增加T细胞在抗原或致有丝分裂原激活后产生干扰素、白介素2和白介素3等多种淋巴因子的分泌，增加T细胞表面淋巴因子受体的水平。T-α1作用于胸腺细胞的分化成熟，刺激T细胞产生CD3+，CD4+及自然杀伤（NK）细胞，增强NK细胞的杀伤作用。T-α1能显著提高恶性肿瘤患者化疗后血清中多种淋巴细胞因子的水平，从而能改善化疗患者机体的免疫状态，增强患者的机体免疫力，对机体免疫抗肿瘤及减少治疗并发症有重要作用。此外，研究还发现T-α1对乙型肝炎病毒具有直接和间接的杀伤作用。目前已成为治疗乙肝的重要选择。

肌肉注射和静脉给药途径是目前T-α1市售药品的最主要的给药途径，但由于肿瘤和肝炎都属于慢性疾病，长期肌肉注射或静脉给药给患者带来一定痛苦和使用不便，因此有必要开发使用方便的口服给药剂型。但该药物属于蛋白肽类，在胃肠道中会被胃蛋白酶和胰蛋白酶消化降解为氨基酸，导致药效失活。此外，即使T-α1能完整到达小肠段不被降解，由于其分子量高达3108，也不能跨过小肠粘膜上皮细胞进入血液循环，因此，采用新剂型，避免T-α1被消化降解并且能完整地通过小肠粘膜进入血液循环对T-α1药效的发挥具有重要意义。

固体脂质纳米粒（SLN）是由熔点较高的、在常温下是固体的脂质材料，如硬脂酸，山嵛酸甘油酯等作为载体材料，将药物包裹于其中的新型纳米给药系统。它集合了微乳，脂质体，聚合物纳米粒的诸多优点，毒性较低，具有良好的生物相容性，可以提高此类药物在胃肠道中的稳定性，提高其口服生物利用度。目前认为SLN的跨细胞转运主要有以下两种途径：一种是经小肠Peyer’s小结上的M细胞摄取进入淋巴管，而后在淋巴与血液之间运输；另一种是经小肠上皮细胞直接吸收进入血液循环。目前已有降血钙素、环孢菌素、生长抑素等多肽类药物制备成固体脂质纳米粒，但尚未有胸腺肽α1固体脂质纳米粒口服吸收制剂的报道。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中存在的不足，提供一种具有化学稳定性好，可以避免胃肠道中的蛋白酶消化降解，可以提高口服生物利用度的胸腺肽α1固体脂质纳米粒口服吸收制剂。

本发明的第二个目的是提供一种胸腺肽α1固体脂质纳米粒口服吸收制剂的制备方法。

胸腺肽α1固体脂质纳米粒口服吸收制剂，是固体脂质层包裹有胸腺肽α1的纳米粒，包封率为65.4%～85.3%，ζ电位为-25.5～-38.2mV。

一种胸腺肽α1固体脂质纳米粒口服吸收制剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）内水相的配制：精密称取0.01～0.2克的胸腺肽α1溶解于5毫升的pH=6.8～7.4的磷酸盐缓冲液中，得到内水相；

（2）有机相的配制：精密称取1.25～1.95克固态脂质材料和0.15～0.3克表面活性剂1，溶解于有机溶剂中，为有机相；

（3）外水相的配制：精密称取0.1～0.3克表面活性剂2，溶解于90～100毫升超纯水中，为外水相；

（4）将内水相逐滴加入至搅拌中的有机相中，内水相滴加完成，在20W～40W条件下超声15秒～60秒或在转速8000-14000rpm条件下剪切4-6分钟，制得初乳；将所述初乳逐滴加入至搅拌中的外水相中，初乳滴加完成，在30W～60W条件下超声1分钟～2分钟或在转速1500-2500rpm条件下分散2-3分钟，制得复乳；减压旋转蒸发30分钟～60分钟除去有机溶剂，得到含胸腺肽α1固体脂质纳米粒的分散液，在所述分散液中加入3～4克冻干保护剂，搅拌均匀，冷冻干燥6～12小时得粉末，将所述粉末分装到肠溶胶囊中即得到胸腺肽α1固体脂质纳米粒口服吸收制剂。

所述胸腺肽α1的质量是0.1～0.2克；所述固态脂质材料的质量是1.5-1.9克；所述表面活性剂1的质量是0.25-0.3克；所述表面活性剂2的质量是0.2克；所述冻干保护剂的质量为3.5-4克。

所述固态脂质材料为甘油棕榈酸硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、十六烷酸鲸蜡醇酯、鲸蜡醇、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三油酸甘油酯、硬脂酸、棕榈酸、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇棕榈酸酯、维生素C棕榈酸酯至少一种。