[发明专利]利用甲基硫酸钠废渣合成S-甲基异硫脲硫酸盐的方法

说明书

技术领域

本发明属于精细化工和环保领域，涉及精细医药中间体的合成技术，特别是涉及一种利用甲基硫酸钠废渣合成S-甲基异硫脲硫酸盐的技术。

背景技术

S-甲基异硫脲硫酸盐是有机合成的重要中间体，医药工业中用于生产抗癌药物（如5-氟脲嘧啶、丙脒腙和硫酸羟胍），降压药胍氯酚等；农药工业用于生产杀菌剂多菌灵、苯菌灵及杀虫剂甲基嘧啶磷等；也是制备胍乙啶硫酸盐和氢化泼尼松磷酸钠的中间体。

Li hua等申请的美国发明专利Preparation for producing creatine or creatine monohy drate （USA,6326513）中公开了一种利用肌氨酸、肌氨酸钠或肌氨酸钾和S-甲基异硫脲硫酸盐反应生产肌酸的方法，以水或水和有机溶剂混合物为溶剂，在15-140℃、pH7-13下进行反应，产物经碱性络合物提纯，平均收率达到71.15%。该方法优点在于S-甲基异硫脲硫酸盐不像氨基氰一样会产生氨和氰等有害副产物，因此由该方法制备的肌酸不含有对人体有害的物质。后来姚方等[参考文献1]对此工艺作了改进，以肌氨酸钠计的肌酸收率接近96%。

[参考文献1]、姚方，徐天有，许文松.肌酸合成新工艺[J].化学反应工程与工艺，2003，19（2）：150-154，

甲磺酸加贝酯是一种非肽类蛋白酶的抑制剂，1978年由小野制药公司在日本上市，它可抑制胰蛋白酶，激肽释放酶，纤维蛋白溶酶，凝血酶等蛋白酶的活性，从而制止这些酶所造成的病理，用于急性轻型（水肿型）胰腺炎的治疗，也可用于急性出血坏死型胰腺炎的辅助治疗。6-氨基己酸与S-甲基异硫脲硫酸盐反应，盐酸化得6-胍基己酸盐酸盐，与由对羟基苯甲酸乙酯经氯化亚砜缩合得到的4，4’-(亚硫酰二氧基)二苯甲酸二乙酯反应得加贝酯盐酸盐，再和甲磺酸反应得甲磺酸加贝酯。

中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所的李鲁等在国家发明专利CN200410029932.5中公开了一种“右旋S－（2－氨基丙基）－甲基异硫脲盐的合成方法”，包括以下步骤：将2－溴丙胺盐经右旋酒石酸拆分制得右旋2－溴丙胺右旋酒石酸，然后将所得右旋2－溴丙胺右旋酒石酸转变为右旋2－溴丙胺卤氢酸盐后与S-甲基硫脲反应得到产品，该发明简便易行，拆分过程简单，拆分产物纯化容易，拆分后再进行缩合反应得到产物即为纯度较高的右旋－S－(2－氨基丙基)－甲基异硫脲盐产品。

目前S-甲基异脲硫酸盐合成方法有五种：

(1)以卤代烷为甲基化试剂，在有机溶剂中和硫脲进行反应生成目标产物：日本专利JP60184062,学术期刊Journal of Organic Chemistry，1999,64(22):8080-8083和Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters,2007,17(24):6853-6859中均报道用碘甲烷作为甲基化试剂和硫脲在乙醇溶液中反应生成S-甲基异脲，又有文献European Journal of Medicinal Chemistry,2010,46(1):265-274报道用氯甲烷作为甲基化试剂反应（以乙醇为反应溶剂）制备S-甲基异硫脲盐酸盐。但以卤代甲烷作为甲基化试剂存在较大缺陷，如碘甲烷价格昂贵，氯甲烷为气体，给反应增加控制难度，使得不易于产业化生产。

(2)硫脲与醇的盐酸水溶液共热反应:硫脲在醇的盐酸水溶液共热反应制备S-甲基异硫脲时，由于反应中生成副产物较多，造成产品收率低和质量差等缺点，因而不能实现产业化生产。