[发明专利]一种酰肼类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种酰肼类化合物的制备方法，是对现有酰肼类化合物制备方法的改良。

背景技术

酰肼类化合物是一种非常重要的精细化学品。酰肼类化合物用途广泛，比如在医药领域，芳香族酰肼类化合物用于制备免疫抑制剂；在材料领域，己二酸二酰肼能够做涂料固化剂、水性涂料助剂，并能作为室内甲醛吸附剂；在农业科学领域，双酰肼类化合物又可作为害虫抑制剂，抑制害虫繁殖。此外，酰肼类化合物还是一类重要的有机合成中间体。

目前根据文献报道，酰肼类化合物的合成主要有以下四种方法：

方法一 酰氯肼解：该方法利用酰氯与水合肼在碱存在下通过氮酰基化制备酰肼，在此方法中由于酰氯的反应活性很高，通常反应中产生N,N’-双酰基肼类副产物，从而导致反应产率与原料利用率低。如文献preparation of pivaloyl hydrazide in water（Organic Syntheses，Bryan Li等）报道了用特戊酰氯为原料，在NaOH水溶液中与水合肼反应制备特戊酰肼，水合肼用量为特戊酰氯的1.25当量，反应在冰浴中进行，产率仅为50%～55%，其反应式如下：

其次，酰氯类化合物挥发性强、毒性大、气味具有刺激性，在制备以及使用过程中需要进行严格操作。

方法二 酸酐肼解：该方法利用酸酐与水合肼反应制备酰肼，但在反应过程中同时产生等物质的量的羧酸，反应结束后需要进行产品分离纯化。参见美国专利8-Azabicyclo[3.2.1]octane-base compounds, preparation and utility of CCR5 inhibitors and use in the treatment of infections（Pub.No：US 2008/0146605 A1），其化学反应式如下：

方法三 肼-羧酸盐高温脱水：该方法利用羧酸与肼反应生成盐，然后高温脱水制备酰肼，该过程需要在高温下进行。在高温下生成的酰肼会通过分子间缩合形成高沸点、低溶解性的四嗪类化合物，产品分离纯化十分困难。如文献Designing nickel phthalocyanine periphery by alkyl chain via [1,3,4]-oxadiazole（Journal of Coordination Chemistry，M.N.K. Harish等）报道了用辛酸乙酯为原料，在甲醇溶液中与水合肼反应制备辛酰肼，水合肼用量为辛酸乙酯的4当量，高温回流12小时，产率仅为68%。其反应式如下：

方法四 酯的肼解：酯类化合物通过肼解制备酰肼是一种常用的方法，但是目前报道的制备方法中为了保证产品产率，需要大大过量的水合肼（一般用量大于酯的3当量）和较长的反应时间，有时还需要加入反应溶剂。如文献 Dynamic Combinatorial Libraries Constructed on Polymer Scaffolds（Organic Letters，David A. Fulton）报道了用己酸甲酯为原料，在甲醇溶液中与水合肼反应制备己酰肼，水合肼用量为己酸甲酯的10.6当量，反应时间4天，产率为81%。水合肼属于强还原性、易爆、有毒化合物，工业生产中大量使用有较大风险，并且造成环境污染。其反应式如下：

如果水合肼用量较少，反应产率会大大下降，如文献Synthesis and In Vitro Leishmanicidal Activity of Some Hydrazides and Their Analogues（Bioorganic & Medicinal Chemistry，Khalid Mohammad Khan，Maimona Rasheed等）报道了相同的用己酸甲酯制备己酰肼的方法，水合肼用量为己酸乙酯的1.3当量，反应5小时，产率仅为68%。

发明内容

本发明的目的是对现有酯肼解制备酰肼类化合物的方法进行改良，提供一种产率高、安全风险小的酰肼类化合物的制备方法。

本发明为实现上述目的所采用的技术方案如下：

一种酰肼类化合物的制备方法，包括如下步骤：

将酯和水合肼加入反应器，加热回流0.5～2h后，进行反应分馏或反应精馏，控制馏出物为醇类化合物和水，反应完成后，减压蒸馏得到酰肼类化合物。

进一步，所述酯和水合肼的摩尔比为1:(1～1.5)。