[发明专利]VIP片段和应用方法

说明书

本申请是国际申请PCT/AU2006/001869，国际申请日2006年12月8日，中国国家阶段申请号200680046384.4的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及心肌纤维化或相关症状的治疗或预防的组合物和方法。本发明特别涉及包括一些VIP活性片段的组合物及其在心肌纤维化治疗中的应用。

背景技术

在整个说明书中对现有技术的任何讨论绝不应视为这种现有技术广为人知或形成本领域普通知识的一部分。

在心肌纤维化中，心脏肌肉被纤维或瘢痕组织取代。这可干扰心肌的弹性。它可引起功能降低，并最终导致心力衰竭。PCT/AU2005/000835中所述为VIP和一些VIP片段在治疗和预防性治疗心肌纤维化及相关症状中的应用，其全部内容纳入本文作为参考。

关于VIP活性的结构/功能关系的传统看法是，一旦VIP与其受体结合，N末端氨基酸残基(1-5)在信号传递中既重要又必需。此外，整个VIP分子中位于N末端的某些关键氨基酸残基对受体结合很重要。这意味着缺乏包含受体结合残基的N末端残基或有意义部分的VIP片段不会有完整功能。PCT/AU2005/000835中所述的两个VIP片段的早期研究表明，这种VIP片段至少在心肌纤维化治疗中可有活性。

本发明的一个目的是，鉴别在如心肌纤维化的症状治疗中有活性的VIP片段，这将克服与使用整个VIP分子或其大部分相关的某些弊端，或至少提供一种有用的替代。

发明内容

令人惊奇地发现，不管目前普遍的看法如何，在心肌纤维化治疗和/或预防中VIP及其片段的活性既不受VIP的N末端残基缺失的限制，也不受负责受体结合的大部分氨基酸残基缺失的限制。

在一广泛方面，本发明涉及用于心肌纤维化或相关症状，如高血压的预防性或治疗的组合物，所述组合物包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段。(VIP)的片段的核心序列较佳为天然VIP的氨基酸残基6-10或其保守取代。不过，它们的核心序列也可能为天然VIP的氨基酸残基16-25或其保守取代。

因此，在第一个方面，本发明提供用于心肌纤维化或相关症状的预防或治疗的组合物，所述组合物包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段，其核心序列为天然VIP的氨基酸残基6-10或其保守取代。

优选VIP活性片段是VIP(4-16)、VIP(6-16)、VIP(6-10)、VIP(6-12)、VIP(6-20)和VIP(6-24)，但规定VIP(1-12)和VIP(6-28)片段则不包括在内。然而，VIP片段，包括VIP(1-12)和VIP(6-28)，在心肌纤维化及其他相关症状如高血压的治疗中的应用包括在本发明的范围之内。

活性VIP片段在药学上的有效量会根据患者和/或疾病或症状的严重程度而有所不同。这些变数可由本领域的熟练技术人员根据常规实验确定。作为起点的适当剂量范围可以从本文所述的动物模型给药剂量中得到，或参考PCT/AU2005/000835。

因此，本发明在第二方面提供用于心肌纤维化或相关症状的预防或治疗的组合物，所述组合物包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段，其核心序列为天然VIP的氨基酸残基16-25或其保守取代。

因此，本发明在第三方面提供用于心肌纤维化或相关症状的预防或治疗的组合物，所述组合物包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段，所述片段选自下组：VIP(4-16)、VIP(6-16)、VIP(6-10)、VIP(6-12)、VIP(10-28)、VIP(16-28)、VIP(6-20)和VIP(6-24)，或其保守取代。

因此，本发明在第四方面提供用于心肌纤维化或相关症状的预防或治疗的组合物，所述组合物包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段，所述片段选自表1所列的组或其保守取代。

本发明的组合物可与药学上可以接受的载体联合给药，所述载体可以是本领域已知的或随后设计适合指定用途的任意载体。除载体外，本发明的药物组合物还可包含其他成分，包括染料、防腐剂、缓冲剂和抗氧化剂。本发明的组合物也可包含在治疗心血管疾病中有用的其他活性试剂。

本发明的组合物可采取任何适当的形式，但较佳给药方式为适合口服、静脉注射、肌肉或皮下途径。本领域熟练的技术人员将明确其他给药方法，如贴剂、鼻吸、鼻腔喷雾剂等。