[发明专利]一种索拉非尼的优化合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及索拉非尼的一种合成方法。

背景技术

索拉非尼(sorafenib)，化学名为4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N₂-甲基吡啶-2-甲酰胺，分子式为：C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃；相对分子质量为465。该药是由德国Bayer公司研发的首个口服多激酶抑制剂，可靶向作用于肿瘤细胞以及肿瘤血管内丝氨酸/苏氨酸激酶受体和酪氨酸激酶受体。具有双重抗肿瘤作用，既可通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通道直接抑制肿瘤生长，也可以通过抑制与新生血管生成和肿瘤生长有关的酪氨酸激酶受体的活性，阻断肿瘤新生血管的生成，间接抑制肿瘤细胞生长。

公开报道的索拉非尼的合成方法主要有：

方法一：Riedl等(US，20010016659)以2-吡啶甲酸为原料，经氯化、醇解、酰胺化、与对氨基苯酚发生亲核取代得中间体4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶，再与4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯缩合得索拉非尼。

方法二：Muddasani等(WO，2009054004)用4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯先与对氨基苯酚发生缩合反应得到中间体1-(4-氯-3-(三氟甲基)-苯基)-3-(4-羟基苯基)-脲，再与4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶发生亲核取代反应生成索拉非尼。

方法三：孙敏等(中国药学杂志，2009，44，394-396)是在将2-吡啶甲酸经氯化、酰胺化、与对氨基苯酚发生亲核取代得中间体4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶之后，再使用N，N-羰基二咪唑(CDI)提供形成脲的羰基，与4-氯-3-三氟甲基苯胺发生三分子间缩合生成索拉非尼。

方法四：Rao等(WO，2009034308)为了在合成路线中避免使用异氰酸酯类化合物，首先将4-氯-3-三氟甲基苯胺的氨基同氯甲酸苯酯、三氯乙酰氯等进行衍生化，再与4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶反应得到索拉非尼；或者是4-氯-3-三氟甲基苯胺与1-(4-羟基苯基)脲反应得到1-(4-氯-3-(三氟甲基)-苯基)-3-(4-羟基苯基)-脲，再与4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶发生亲核取代反应得到索拉非尼。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，提供一种条件温和、操作方便、收率高、质量好、能耗低的适合工业化生产的索拉非尼的优化合成工艺。

本发明的目的是这样达到的，一种索拉非尼的优化合成工艺，是将2-吡啶甲酸与氯化亚砜在溴化钠催化下合成出4-氯吡啶-2-碳酰氯盐酸盐，然后在甲醇与甲胺的混合溶剂中反应得到4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶；将4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶与对氨基苯酚在碱性条件下反应得到4-(4-氨基苯氧基)-2-甲基氨甲酰基-吡啶；将4-氯-3-三氟甲基苯胺与氯甲酸苯酯在碱性条件下反应得到(4-氯-3-三氟甲基)-苯基-氨基甲酸苯酯；最后将(4-氯-3-三氟甲基-苯基)氨基甲酸苯酯与4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶反应得到索拉非尼。

在本发明的一个具体的实施例中，所述的2-吡啶甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1∶2～4；2-吡啶甲酸与溴化钠的摩尔比为1∶0.125～0.25。

在本发明的另一个具体的实施例中，所述的甲醇与甲胺水溶液的体积比为1∶1～2，反应时间为3～6h。

在本发明的另一个具体的实施例中，所述的碱是氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾；碱与对氨基苯酚的摩尔比为1∶1～1.5，4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶与对氨基苯酚的摩尔比为1∶1～1.2，反应时间为2～4h。

在本发明的再一个具体的实施例中，4-氯-3-三氟甲基苯胺与氯甲酸苯酯的摩尔比为1∶1～1.5，所述的碱是碳酸氢钾或者碳酸钾；碱与氯甲酸苯酯的摩尔比为1∶1～1.2。

在本发明的又一个具体的实施例中，(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸苯酯与4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶的摩尔比为1∶1～1.2；反应温度为80～90℃。

本发明的优点是：

1、通过调节反应条件，使得2-吡啶甲酸、氯化亚砜、溴化钠的用量达到相对最少，同时保证了收率及纯度。

2、用甲醇和甲胺的混合溶液进行反应，提高收率和纯度。