[发明专利]坎地沙坦酯中杂质B的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及坎地沙坦酯中杂质B的制备方法。

背景技术

坎地沙坦西来昔替酯(candesartan cielxetli，简称坎地沙坦酯)，化学名为(±)-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸-1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯(式1)，首先由日本武田药品工业公司研制，之后阿斯特拉公司加入进行联合开发，于1997年12月首次在瑞典上市，商品名为Atacand。它是坎地沙坦的前体药物，可在胃肠道中完全水解而转化成具有抗高血压活性的坎地沙坦。坎地沙坦酯在临床上用于治疗各类轻中度高血压，该药在降低动脉血压的同时通常并不会伴有心动过速等不良反应，且停药后无血压反跳现象，易被高血压患者，特别是老年患者所接受。

式1

美国药典USP35和欧洲药典2012年7版坎地沙坦酯质量标准中有8项杂质，其中的主要杂质B，市场上未见销售，也没有公开文献报道过杂质B的合成方法。对坎地沙坦酯进行质量控制与分析需要有合格的坎地沙坦酯杂质B（式2）化合物作为对照品，同时为坎地沙坦酯的合成中抑制杂质B的生成提供了参考依据。

坎地沙坦酯杂质B，化学名为(±)-2-氧-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基]甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸-1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯(式2)，为坎地沙坦酯分子中苯并咪唑环上脱去乙基形成的杂质。

式2

发明内容。

本发明的目的是提供一种坎地沙坦酯中杂质B的制备方法，为坎地沙坦酯的质量控制提供合格的对照品。

本发明的技术方案是使用两种方法：

第一种方法：以三苯基甲基坎地沙坦酯(C10)为原料，在无机酸和有机溶剂存在条件下，制备得到(±)-2-氧-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基]甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸-1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯(杂质B) (式3)。

式3

第二种方法：以坎地沙坦酯(C11)为原料，在无机酸和有机溶剂存在条件下，制备得到(±)-2-氧-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)-4-联苯基]甲基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸-1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯(杂质B) (式4)。

式4

所用的无机酸为盐酸或硫酸或磷酸，或者甲醇或乙醇的氯化氢溶液。

本发明优选使用盐酸或甲醇的氯化氢溶液。

本发明所用盐酸或甲醇的氯化氢溶液的使用量为所用原料三苯基甲基坎地沙坦酯(C10)或坎地沙坦酯(C11)的1~5摩尔倍量，优选使用三苯基甲基坎地沙坦酯(C10)或坎地沙坦酯(C11)的2~4摩尔倍量。

反应所用的有机溶剂卤化烃类为二氯甲烷或三氯甲烷或四氯化碳或其中任意两种的混合物；芳香烃类为苯或甲苯或两者的混合物；酮类为丙酮或丁酮或两者的混合物；醇类为甲醇或乙醇或丙醇或异丙醇或任意两种的混合物。

本发明优选使用二氯甲烷/甲醇的氯化氢溶液反应系统或丙酮/盐酸反应系统。

本发明的反应在室温至所用溶剂或混合溶剂的回流温度下进行。

本发明的积极效果是：提供了一种坎地沙坦酯中杂质B的制备方法，该制备方法工艺合理，简便易行，制备得到的杂质B收率高、纯度好，能为坎地沙坦酯的质量控制提供合格的对照品；同时制备杂质B的合成条件，反过来也为坎地沙坦酯的合成中抑制杂质B的生成提供了参考依据，有助于优化合成工艺，提高坎地沙坦酯的产率，进而保证坎地沙坦酯的质量达到或超过药典标准。

具体实施方式

下面以具体实施例对本发明进一步说明，但对本发明不作任何限制。

本发明的反应中控使用高效液相色谱仪，配带紫外检测器(LC-10A)方法检测：包括：

色谱条件：

色谱柱Kromasil C18 4.6×250mm

流动相：乙腈：水(80：20)，用磷酸调节pH＝3.0

检测波长：220nm

柱温：30℃

流速：1.0mL/min

进样量：10μl