[发明专利]一种醋酸泼尼松龙的制备方法

权利要求书

1.一种制备醋酸泼尼松龙的方法，包括以下步骤：

（1）以式I化合物为原料，进行双键溴化，制备式II化合物，所述溴化过程可以使用有机合成中溴化双键使用的各种溴化试剂和反应条件；

（2）对式II化合物进行还原脱溴，制备式III化合物，所述脱溴过程可以使用具有选择性的还原剂和还原条件，所述试剂和条件下羰基和羰基α位的双键不被还原；

（3）对式III化合物进行溴代，制备式IV化合物，所述溴代过程为酸性条件；

（4）式IV化合物进行置换反应，生成式V化合物醋酸泼尼松龙；

（5）后处理。

2.权利要求1所述的方法，其中，步骤（1）使用的溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、二氧六环或丙酮，以及其中任选两种或者多种的混合溶剂，优选丙酮；溴化试剂可以为二溴海因、N-溴代乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺，优选使用N-溴代琥珀酰亚胺；反应温度为-10~20℃；反应时间为2-4h。

3.权利要求1或2所述的方法，其中，步骤（2）中使用的溶剂可以为乙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、DMF以及其中任选两种或者多种的混合溶剂；所述还原剂为可以产生活性氢的金属还原剂；还原条件为酸性条件下，反应温度为-5~30℃；反应时间为2-5小时，优选地，使用锌和醋酸在室温下反应2h还原。

4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，步骤（3）使用溴在AlCl₃催化下、酸性条件的乙醚溶液中进行取代反应，所述酸性条件由步骤（2）中反应剩余的醋酸提供；反应温度为-5~0℃，反应时间为2小时，所述液溴以单质、溴水或乙醚溶液的方式加入反应体系。

5.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，步骤（4）中反应溶剂可以使用DMF、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯乙烷、三氯乙烷、丙酮以及其中两种或多种的混合溶液；反应温度为50-55℃，反应时间为3小时。

6.权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，步骤（4）使用丙酮作为溶剂，加入氢氧化钠生成醋酸钠与化合物IV进行反应，加入三乙胺加速反应进行。

7.权利要求1所述的方法，包含以下步骤：

（1）反应器中加入原料（I）10g和50ml丙酮、20ml冰醋酸，搅拌，降温至0℃，在30分钟内加入溶解了9g NBS的丙酮30ml，在5-10℃下反应2小时，蒸出丙酮；

（2）向反应器中加入30-50ml乙醚，缓慢加入锌粉3.8g-4.2g，在室温下进行还原2h，TLC检测反应结束后继续搅拌15分钟；

（3）向反应器中加入0.1g催化剂AlCl₃，-5~0℃下搅拌，30分钟内缓缓加入包含溴5.5g的乙醚溶液30ml；保持反应温度不变，反应2h；

（4）蒸出乙醚并回收，加入步骤（1）中蒸出的丙酮作为溶剂；向反应器中加入氢氧化钠粉末24g，然后加入三乙胺3ml，搅拌下加热至50-55℃反应3小时，TLC检测反应终点；

（5）后处理，搅拌下以盐酸调节pH至中性，将反应物过滤，滤液倾入1200ml冰水中，过滤，洗涤，减压干燥，得白色粉末11.4g，总收率92%，HPLC积分计算纯度为98.5%。

8.如权利要求１所述的方法，包含以下步骤

（1）耐酸的反应器1中加入原料（I）10g和50ml丙酮、20ml冰醋酸，搅拌，降温至0℃，在30分钟内加入溶解了9g NBS的丙酮30ml，在5-10℃下反应2小时；蒸出丙酮；

（2）向反应器1中加入30-50ml乙醚，缓慢加入锌粉，在室温下进行还原2h；TLC反应结束后继续搅拌15分钟；

（3）向反应器1中加入0.2g催化剂AlCl₃，-5~0℃下搅拌，30分钟内缓缓加入包含溴5.5g的乙醚溶液30ml；保持反应温度不变，反应2h；

（4）向反应器1中加入氢氧化钠调节pH到中性，则锌盐生成沉淀析出，将溶液过滤除去不溶物，以丙酮洗涤沉淀，滤液转移到耐碱的反应器2，向反应器2中继续加入氢氧化钠14g、三乙胺3ml并加热回流反应3h；

（5）后处理，搅拌下以盐酸调节pH至中性，将反应物过滤，滤液倾入1200ml冰水中，过滤，洗涤，减压干燥后获得白色粉末11.0g，总收率89%，HPLC积分计算纯度为99.3%。