[发明专利]（1R,2S）-2-（3，4-二氟苯基）-环丙胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的制备方法，更具体地涉及（1R,2S）-2-（3，4-二氟苯基）-环丙胺的制备方法。

背景技术

替卡格雷（ticagrelor/Brilinta）是由阿斯利康公司研发的一种新型、小分子抗血凝药，2010年12月获得欧盟批准，2011年7月又获得美国FDA批准。临床试验证实，该药与噻吩吡啶类抗血凝药氯吡格雷和普拉格雷不同，能可逆性地作用于二磷酸腺苷（ADP）受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显抑制作用，且口服起效快，能有效改善急性冠脉综合征（ACS）患者的症状，尤其适用于需进行冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者。

（1R,2S）-2-（3，4-二氟苯基）-环丙胺是制备替卡格雷的关键中间体，中国专利ZL01810563.7报道的合成方法如下：

此方法用3，4-二氟苯甲醛为原料，与丙二酸反应得到3-(3,4-二氟苯)-2-丙烯酸,经氯化,与L-薄荷醇反应后,再环化、氯化、叠氮化后得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺。其中3，4-二氟苯甲醛价格较高；环化的立体选择性差，叠氮化较危险。

中国专利申请CN101495444A和CN101495442A报道的合成方法如下：

此方法用1，2-二氟苯为原料，经傅-克酰基化，还原，环合，环丙烷化，水解，再成酰胺后，在次氯酸钠的作用下发生霍夫曼降解得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺。该方法中还原，环合，环丙烷化的产物均为油状物，其中还原的立体选择性相对较低，ee（对映体过量,enantiomeric excess）值87.5%，环丙烷化的产率相对较低，最后一步采用了次氯酸钠作为反应试剂，污染严重，环保压力比较大而且计量困难。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种（1R,2S）-2-（3，4-二氟苯基）-环丙胺的制备方法。该方法改进了（1R,2S）-2-（3，4-二氟苯基）-环丙胺的传统制备工艺，高效、简便地制备（1R,2S）-2-（3，4-二氟苯基）-环丙胺，总收率较高，立体选择性较高，各步中间体易于纯化与储存。

为解决上述技术问题，本发明的（1R,2S）-2-（3，4-二氟苯基）-环丙胺的制备路线如下：

本发明以3，4-二氟溴苯（化合物2）为原料，在路易斯酸及一定温度的条件下，与氯乙酰氯发生傅-克酰基化反应，得到化合物3，又经立体选择性还原，得到化合物4，再经环合，环丙烷化，水解，脱溴，得到化合物8，再成酰胺后，经霍夫曼消除得到目标化合物1。

具体步骤包括：

（a）以3，4-二氟溴苯（化合物2）为原料，在路易斯酸及一定温度的条件下，与氯乙酰氯发生傅-克酰基化反应，得到化合物3。

所使用的路易斯酸为三氯化铝，氯化锌、或氯化锡，优选三氯化铝。

反应温度为0-80℃，较佳地为30-60℃。

（b）化合物3在一定温度及惰性溶剂条件下，经立体选择性还原，得到化合物4。

所使用的惰性溶剂为：甲苯、氯苯、或二甲苯，优选甲苯。

反应温度为0-80℃，较佳地为30-50℃。

反应时间没有特别限制，通常为0.5-24小时，较佳地为1-3小时。

（c）化合物4在一定温度及惰性溶剂、碱条件下，经环合，得到化合物5。

所使用的惰性溶剂为：甲苯、氯苯、或二甲苯，优选甲苯。

可使用的碱包括：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，较佳地为氢氧化钠，氢氧化钾。

反应温度为0-80℃，较佳地为30-50℃。

反应时间没有特别限制，通常为0.5-24小时，较佳地为1-4小时。

（d）化合物5在一定温度及惰性溶剂、碱条件下与磷酰乙酸三乙酯反应，环丙烷化，得到化合物6。

所使用的惰性溶剂为：甲苯、二甲苯、或氯苯，优选甲苯。

可使用的碱包括：叔丁醇钾，叔丁醇钠，氢化钠。

反应温度为20-100℃，较佳地为50-80℃。

反应时间没有特别限制，通常为4-40小时，较佳地为15-30小时。

（e）化合物6在一定温度及惰性溶剂、碱条件下水解，得到化合物7。

可使用的惰性溶剂为：乙醇，甲醇、异丙醇、叔丁醇，四氢呋喃，或乙酸异丙酯，优选乙醇。