[发明专利]一种具有降高血压活性的吡咯香豆素类化合物及制备方法

权利要求书

1.一种具有降高血压活性的吡咯香豆素类化合物，其特征在于，其化学结构式为：

其中，R为氢原子、烷基、烯基或取代的氨基。

2.根据权利要求1所述的一种具有降高血压活性的吡咯香豆素类化合物，其特征在于：所述的R为氢原子、异戊烷基、异戊烯基、烯丙基、2-(二甲氨基)-乙基、2-(二异丙氨基)-乙基、2-(吡咯-1-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2-(氮杂环庚-1基)-乙基、2-(4-二苯甲基哌嗪)-乙基、2-吗啉基乙基、2-(二甲氨基)乙基、2-(苄基(甲基)氨基)-乙基、3-(二甲氨基)-丙基或3-(二甲氨基)-2-甲基丙基。

3.根据权利要求1所述的一种具有降高血压活性的吡咯香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

1）当R为氢原子时，以香兰素为原料，经过酰化、硝化、水解、Henry反应，还原反应、缩合反应、Pechmann反应得到吡咯香豆素化合物9-羟基-8H-吡喃[3,2-f]吲哚-2-酮；

2）9-羟基-8H-吡喃[3,2-f]吲哚-2-酮的酚羟基发生醚化反应，与至少含有2个碳原子的侧链相连接，得到吡咯香豆素类化合物；其中，-OR中的R为氢原子、烷基、烯基或取代的氨基。

4.根据权利要求3所述的一种具有降高血压活性的吡咯香豆素类化合物的制备方法，其特征在于，所述的9-羟基-8H-吡喃[3,2-f]吲哚-2-酮的制备为：

1）将10.00g香兰素溶于50mL质量浓度为5%～10%的氢氧化钠溶液中，之后将配制成的0.1mol/L～10mol/L的醋酸酐-四氢呋喃溶液滴加到其中，香兰素与醋酸酐的摩尔比为1:1.5～1:3，待滴完后在室温下继续反应4h～24h，反应完毕后分液，水相用乙醚萃取，合并有机相，然后依次用清水、饱和NaCl水溶液洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后析出白色固体，加入20mL冰乙醇搅拌分散，抽滤，并用冰乙醇3×10mL洗涤滤饼，避光干燥得到乙酰化香兰素；

2）将40mL发烟硝酸冷却至-20℃～-40℃，之后在搅拌下将步骤1）得到的乙酰化香兰素在20min～1h内投入到发烟硝酸中，投料完毕后继续搅拌反应15min～1h，待反应完毕后将反应液倒入200mL冰水中，析出白色固体，抽滤，并用冰水洗涤滤饼，干燥，得到2-硝基乙酰化香兰素；

3）在搅拌下，将步骤2）得到的2-硝基乙酰化香兰素溶解在60mL质量浓度为5%～20%NaOH溶液中，少量不溶物加热使其溶解，搅拌20min～2h后，在冰水浴下加入2mol/L HCl调节pH=3-4，此时有淡黄色固体析出，抽滤，用冰水洗涤滤饼，避光干燥，得2-硝基香兰素；

4）将步骤3）得到的2-硝基香兰素用100mL冰醋酸溶解，并依次加入醋酸铵、硝基甲烷，其中，2-硝基香兰素、醋酸铵及硝基甲烷的摩尔比为1:2.5:3～1:4:6，原料在室温下搅拌混合均匀，之后升温回流搅拌反应2h～8h，待原料反应完毕后降温至40℃，并将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再用清水、饱和NaCl水溶液依次洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，flash色谱柱分离，得4-羟基-3-甲氧基-2,β-二硝基苯乙烯；

5）将步骤4）得到的4-羟基-3-甲氧基-2,β-二硝基苯乙烯溶于10mL无水甲醇中，加入钯碳加氢催化剂,含量以Pd计≥10.0%，其中，4-羟基-3-甲氧基-2,β-二硝基苯乙烯与钯碳加氢催化剂重量比为1:0.1～1:0.01，搅拌均匀后依次加入甲酸铵、冰醋酸，其中，4-羟基-3-甲氧基-2,β-二硝基苯乙烯、甲酸铵及冰醋酸的摩尔比为1:5:0.5～1:20:1，室温搅拌5h～10h，之后再补加5～20倍摩尔量的甲酸铵搅拌反应过夜，待原料反应完毕后，过滤除去钯碳加氢催化剂，保留滤液并减压除去溶剂，加入清水并用乙酸乙酯萃取，然后依次用清水、饱和NaCl水溶液洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得6-羟基-7-甲氧基吲哚；

6）将丙炔酸溶于二氯甲烷中，配制成0.1mol/L～10mol/L的丙炔酸-二氯甲烷溶液，冰水浴至0℃，搅拌1min～10min，后加入1～3倍摩尔量的DCC，待反应液由澄清变为白色浊液时，加入0.5～1倍摩尔量的步骤5）得到的6-羟基-7-甲氧基吲哚，这时反应液的颜色变为棕色浊液，最后将0.1～0.3倍摩尔量的DMAP加入到反应液当中，之后在0℃下反应2h～4h；待反应结束后，减压旋蒸除去溶剂，之后加入乙酸乙酯，抽滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼，合并有机相，后依次用清水、饱和NaCl水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，经柱层析分离，得6-丙炔酸酯基-7-甲氧基吲哚；

7）将步骤6）得到的6-丙炔酸酯基-7-甲氧基吲哚溶于10mL二氧六环和1,2-二氯乙烷体积比1:1的混合液中，后加入10%摩尔量的PtCl₄，在60℃～80℃下反应1.5h～3h，待反应结束后，降温过滤除去PtCl₄，减压旋蒸除去溶剂，所得残留物质用50mL乙酸乙酯溶解，并依次用清水、饱和NaCl水溶液洗涤有机相，后用无水硫酸钠干燥，后经柱层析分离，得9-羟基-8H-吡喃[3,2-f]吲哚-2-酮。