[发明专利]具晶型的依来曲普坦自由碱及其制法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种依来曲普坦自由碱及其制法和应用，特别是涉及一种具晶型的依来曲普坦自由碱及其制法和应用。

背景技术

依来曲普坦（eletriptan）为治疗偏头痛的药物，化学名称为(R)-3-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-5-(2-苯基磺酰乙基)-1H-吲哚，其分子结构式如下所示：

US5607951A公开了依来曲普坦及其制备方法，US5545644A、WO2005/007649A1、US2009/0299077A1、WO2010/121673A1、US2005020663A1等专利公开了依来曲普坦的制备工艺以及工艺的改进。通常依来曲普坦自由碱是油状物，纯度较低，之后的成盐产率和盐的纯度也较低。

US005545644A与WO2005/007649A1这两篇专利公开了依来曲普坦自由碱为固体，但经实验发现，重复以上两篇专利方法时，该固体过滤后仍为油状物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种具晶型的依来曲普坦自由碱及其制法和应用。通过将依来曲普坦自由碱转化为晶体，解决了其纯度不高、成盐后产率和盐的纯度不高的问题。

为解决上述技术问题，本发明的具晶型的依来曲普坦自由碱（依来曲普坦自由碱晶型），选自下述方式中的一种：

1）所述具晶型的依来曲普坦自由碱通过包括两个以上X射线衍射峰的X射线衍射图样来表征，其中，所述两个以上X射线衍射峰，选自在2θ值为8.84°、11.09°、12.18°、14.39°、16.36°、16.10°、16.76°、17.74°、18.97°、19.64°、20.43°、20.86°、21.59°、22.30°、23.53°、24.49°、26.72°、27.22°、28.11°、28.52°、31.01°、31.74°、32.27°、32.98°、33.93°以及35.09°±0.2°处的X射线衍射峰；

2）所述具晶型的依来曲普坦自由碱通过包括两个以上X射线衍射峰的X射线衍射图样来表征，其中，所述两个以上X射线衍射峰，选自在2θ值为5.18°、8.79°、10.32°、11.05°、12.17°、13.47°、14.33°、15.31°、15.47°、16.11°、16.73°、17.68°、18.43°、18.94°、19.64°、20.82°、21.57°、22.28°、22.86°、23.35°、23.50°、24.43°、26.70°、27.19°、28.02°、28.64°、31.12°、31.69°、32.11°、32.94°、33.87°、35.15°、36.92°以及38.03°±0.2°处的X射线衍射峰。

所述具晶型的依来曲普坦自由碱，具有基本上如图3或图5所示的X射线衍射图。

本发明的具晶型的依来曲普坦自由碱，还通过DSC（differential scanning calorimetry，差示扫描量热法）迹线来表征，其中，所述DSC迹线包括在98.78～110.42℃（如100.78±2～108.42±2℃）处的吸热峰，优选在104.67±2℃处的吸热峰；或所述DSC迹线包括在104.27～118.15℃处（如106.27±2～116.15±2℃）的吸热峰，优选在111.96±2℃处的吸热峰。另外，所述DSC迹线包括在-91.84±2J/g或-96.27±2J/g处的相变焓。

所述具晶型的依来曲普坦自由碱，具有基本上如图4或图6所示的DSC迹线。

另外，本发明还公开了上述具晶型的依来曲普坦自由碱的制备方法，包括步骤：

（1）在油状的结构式I所示的依来曲普坦自由碱中，加入第一溶剂，搅拌，得到固体；

（2）将步骤（1）得到的固体溶于第二溶剂，搅拌，滴加水，搅拌，析出固体，得到具晶型的依来曲普坦自由碱（晶型a）；

或将步骤（1）得到的固体溶于第三溶剂，静置，析出固体，得到具晶型的依来曲普坦自由碱（晶型b）。

所述步骤（1）中，第一溶剂包括：正己烷、正庚烷、石油醚、二甲苯中的一种或多种；第一溶剂与油状的结构式I所示的依来曲普坦自由碱的用量比为：1克油状的结构式I所示的依来曲普坦自由碱/8毫升第一溶剂～1克油状的结构式I所示的依来曲普坦自由碱/12毫升第一溶剂；搅拌的方法为：升温至110～140℃搅拌1～5小时后，降温至0℃，搅拌1～5h，其中，搅拌的时间各优选为2～3h。