[发明专利]一种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及阿芬太尼和舒芬太尼类阿片受体激动剂的共同合成中间体1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法。

背景技术

芬太尼（fentanyl）为临床上广泛使用的合成类阿片受体激动剂，主要用于麻醉前、中、后期的镇静与镇痛，也用于各种原因引起的疼痛。研究发现，芬太尼的阵痛活性主要来源其4-苯胺哌啶的骨架结构。通过结构改造，在芬太尼的4位上引入醚基团，也有较好的镇痛活性，如阿芬太尼（alfentanil）、舒芬太尼（sulfentanil）等。和芬太尼相比，阿芬太尼具有更短的作用持续时间，舒芬太尼有5-10倍的镇痛活性，这也极大的丰富了患者在临床上的选择范围。而1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐是合成阿芬太尼和舒芬太尼类阿片受体激动剂的共同合成中间体，将其制成盐酸盐保存，具有较高的稳定性。

目前国际专利中合成1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的方法采用1-苄基-4-哌啶酮为起始原料（US3998834， WO0140184, WO2008005423）,具体合成路线如下所示：

                                                

上述工艺中，采用了剧毒原料氰化钾或氰化钠等安全隐患较大的原料，工业放大生产时后处理较困难，三废排放量较大；同时合成工艺中采用碘甲烷和四氢铝锂，生产成本较高。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种反应路线短，毒性和危险性相对较低、工艺合理、经济性高、三废排放量少的1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的合成方法。

所述的一种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1）以化合物1-苄基-4-哌啶酮为起始原料，溶于反应溶剂中，分别加入三甲基溴化硫醚和碱性催化剂，在温度20-90℃下反应2-20小时，反应结束后加水稀释，再用萃取剂萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩即得到化合物（Ⅰ）；

2）将步骤1）得到的化合物（Ⅰ）溶于甲醇中，加入甲醇钠，加热回流搅拌反应4-20小时，反应结束后加水稀释，再用萃取剂萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩即得到化合物得（Ⅱ）；

3）将步骤2）得到的化合物（Ⅱ）溶于反应溶剂中，加入苯胺和催化剂六氯三聚磷腈，加热搅拌至100-180℃，反应12-36小时至无原料，减压蒸去溶剂，冷却至室温，加入盐酸和异丙醇，减压蒸去溶剂，用重结晶溶剂重结晶，析出固体，过滤，烘干，即得最终产物1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐（Ⅲ）；

其反应方程式如下：

  。

所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤1）中1-苄基-4-哌啶酮、三甲基溴化硫醚和碱性催化剂的投料摩尔比为1：1-2：1-4。

所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤1）中反应溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氧六环的一种或几种混合溶液。

所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤1）中所述的碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种。

所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤2）中化合物（Ⅰ）和甲醇钠的摩尔比为1：1-4。

所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤2）中温度55-65℃下加热回流搅拌反应。

所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤1）和2）中萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲基叔丁基醚、4-甲基-2-戊酮或甲苯中的一种。

所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤3）中化合物（Ⅱ）、苯胺和六氯三聚磷腈的投料摩尔比为1：1-5：0.1-1。

所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤3）中反应溶剂为三甲基苯。