[发明专利]阿立塞替的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种阿立塞替(Alisertib)的制备方法。

背景技术

Alisertib(代号MLN8237)是由千禧制药(Millennium)和武田制药(Takeda)联合研发的一种多靶点小分子化合物。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“阿立塞替”。阿立塞替(Alisertib)是一种极光激酶(Aurora A)、细胞周期和有丝分裂抑制剂。科学研究表明阿立塞替没有常规化疗药物那样巨大的副作用，是一个更温和的抗癌药物。这是因为该化合物专门针对一个关键酶，避免了损伤骨髓和血液中的健康细胞，并且可能会在更低剂量的情况下比之前研究测试的药物更有效。基于评估阿立塞替用于T细胞淋巴癌III期临床研究已经在美国和其它地区展开。

阿立塞替(Alisertib，I)，化学名为4-[[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸。

千禧制药公司原研的美国专利第US2005256102号报道了阿立塞替的制备方法：以4-氨基-2-甲氧基苯甲酸酯为原料，通过与氨基腈反应得到中间体4-胍-2-甲氧基苯甲酸盐酸盐(VI)；以1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-(2，6-二氟苯基)甲酮为原料，通过重氮化、卤代和醚化制备得到中间体1-(2-碘-5-氯苯基)-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)甲酮(VII)；中间体(VII)通过Heck烷基化反应和环化反应得到中间体(E)-8-氯-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3H-苯并[C]氮杂卓-5-(4H)-酮(VIII)，中间体(VIII)与DMF-DMA缩合得到(1E，4E)-8-氯-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3H-苯并[C]氮杂卓-5-(4H)-酮(IX)，中间体(IX)与中间体(VI)缩合得到阿立塞替(I)。

世界专利第WO2011103089号和合成化学2012年、第20卷第5期、第652-655页分别对上述合成方法进行了优化和改进。其中，前者在中间体(VII)转化为中间体(VIII)的过程中采用一步反应，提高了反应效率；而后者则在中间体(VI)制备过程中采用不同的保护基团，使副产物减少。由于上述反应路线存在原料不易获得、总收率偏低且需要使用硫酸汞等有毒催化剂，尤其是从中间体(IX)与中间体(VI)缩合制备阿立塞替(I)的反应收率较低，且难提纯，使其工业化难度加大。

发明内容

为了克服现有技术中的缺陷，本发明的目的在于按照绿色化学的合成理念，提供一种新的阿立塞替(I)的制备方法，该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，利于工业化生产。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种阿立塞替(Alisertib，4-[[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸，I)的制备方法，

其特征在于该制备方法包括如下步骤：3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯苯酞(II)与乙腈发生加成反应生成中间体1，3-二氢-1-羟基-3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯-异苯并呋喃-1-乙腈(III)；中间体(III)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)进行缩合反应得到中间体3-{[1-(4-氯苯基)-1’-(2-氟-6-甲氧基苯基)甲醇]-2-基}-2-[2-(二甲氨基)亚甲基]-3-氧杂丙腈(IV)；中间体(IV)与4-胍-2-甲氧基苯甲酸盐酸盐(VI)发生环合反应生成中间体4-{[4-[1-(4-氯苯基)-1’-(2-氟-6-甲氧基苯基)甲醇]-5-腈基嘧啶-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(V)；中间体(V)依次经过还原反应、氧化反应及环合反应得到阿立塞替(I)。

此外，本发明还包括如下附属技术方案：

所述3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯苯酞(II)与乙腈发生加成反应的碱性促进剂为氨基钠、氨基钾、氢化钠、氢化钙、正丁基锂、苯基锂、叔丁醇钾、甲醇钠，优选氨基钠或氢化钠。

所述缩合反应的温度为45-95℃，优选60-65℃。