[发明专利]阿立塞替的制备方法

权利要求书

1.一种阿立塞替(Alisertib，4-[[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸，I)的制备方法，

其特征在于该制备方法包括如下步骤：3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯苯酞(II)与乙腈进行加成反应生成1，3-二氢-1-羟基-3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯-异苯并呋喃-1-乙腈(III)；所述1，3-二氢-1-羟基-3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯-异苯并呋喃-1-乙腈(III)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)进行缩合反应得到3-{[1-(4-氯苯基)-1’-(2-氟-6-甲氧基苯基)甲醇]-2-基}-2-[2-(二甲氨基)亚甲基]-3-氧杂丙腈(IV)；所述3-{[1-(4-氯苯基)-1’-(2-氟-6-甲氧基苯基)甲醇]-2-基}-2-[2-(二甲氨基)亚甲基]-3-氧杂丙腈(IV)与4-胍-2-甲氧基苯甲酸盐酸盐(VI)发生环合反应生成4-{[4-[1-(4-氯苯基)-1’-(2-氟-6-甲氧基苯基)甲醇]-5-腈基嘧啶-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(V)；所述4-{[4-[1-(4-氯苯基)-1’-(2-氟-6-甲氧基苯基)甲醇]-5-腈基嘧啶-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(V)依次经过还原反应、氧化反应及环合反应得到阿立塞替(I)。

2.根据权利要求1所述阿立塞替的制备方法，其特征在于：所述3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯苯酞(II)与乙腈进行加成反应的碱性促进剂为氨基钠、氨基钾、氢化钠、氢化钙、正丁基锂、苯基锂、叔丁醇钾、甲醇钠。

3.根据权利要求1所述阿立塞替的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为45-95℃。

4.根据权利要求1所述阿立塞替的制备方法，其特征在于：所述3-{[1-(4-氯苯基)-1’-(2-氟-6-甲氧基苯基)甲醇]-2-基}-2-[2-(二甲氨基)亚甲基]-3-氧杂丙腈(IV)与4-胍-2-甲氧基苯甲酸盐酸盐(VI)发生环合反应的投料摩尔比为1∶1-2。

5.根据权利要求1所述阿立塞替的制备方法，其特征在于：所述环合反应的催化剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。

6.根据权利要求1所述阿立塞替的制备方法，其特征在于：所述还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、硼烷或者四氢铝锂。

7.根据权利要求6所述阿立塞替的制备方法，其特征在于：所述还原反应可采用催化氢化来实现。

8.根据权利要求7所述阿立塞替的制备方法，其特征在于：所述催化氢化反应的催化剂为雷尼镍、钯炭、铂炭或氢氧化钯炭。

9.根据权利要求1所述阿立塞替的制备方法，其特征在于：所述氧化反应的氧化剂为双氧水、双氧水和三氯化铁、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、次氯酸、活性二氧化锰、三氧化铬、高锰酸钾、重铬酸钾、氯铬酸吡啶(PCC)、氯重铬酸吡啶(PDC)、二甲亚砜/草酰氯(Swern)、2-碘酰基苯甲酸(IBX)、戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin Periodinane)、三氧化硫/吡啶络合物(Collins)或四甲基哌啶氧化物(TEMPO)。