[发明专利]阿立塞替的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种阿立塞替(Alisertib)的制备方法。

背景技术

Alisertib(代号MLN8237)是由千禧制药(Millennium)和武田制药(Takeda)联合研发的一种多靶点小分子化合物。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“阿立塞替”。阿立塞替(Alisertib)是一种极光激酶(Aurora A)、细胞周期和有丝分裂抑制剂。科学研究表明阿立塞替没有常规化疗药物那样巨大的副作用，是一个更温和的抗癌药物。这是因为该化合物专门针对一个关键酶，避免了损伤骨髓和血液中的健康细胞，并且可能会在更低剂量的情况下比之前研究测试的药物更有效。基于评估阿立塞替用于T细胞淋巴癌III期临床研究已经在美国和其它地区展开。

阿立塞替(Alisertib，I)，化学名为4-[[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸。

千禧制药公司原研的美国专利第US2005256102号报道了阿立塞替的制备方法：以1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-(2，6-二氟苯基)甲酮为原料，通过重氮化、卤代和醚化制备得到中间体1-(2-碘-5-氯苯基)-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)甲酮(V)；以4-氨基-2-甲氧基苯甲酸酯为原料，通过与氨基腈反应得到另一中间体4-胍-2-甲氧基苯甲酸盐酸盐(VI)。中间体(V)通过Heck烷基化反应和环化反应得到(E)-8-氯-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3H-苯并[C]氮杂卓-5-(4H)-酮(VII)，中间体(VII)与DMF-DMA缩合得到中间体(1E，4E)-8-氯-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3H-苯并[C]氮杂卓-5-(4H)-酮(II)，中间体(II)与中间体(VI)缩合得到阿立塞替(I)。

世界专利第WO2011103089号和《合成化学》2012年、第20卷第5期、第652-655页分别对上述合成方法进行了优化和改进。其中，前者在中间体(V)转化为中间体(VII)的过程中采用一步反应，提高了反应效率；而后者则在中间体(VI)制备过程中采用不同的保护基团，使副产物减少。由于上述反应路线存在原料不易获得、总收率偏低且需要使用硫酸汞等有毒催化剂，尤其是从中间体(II)与中间体(VI)缩合制备阿立塞替(I)的反应收率很低，且很难提纯，使其工业化难度加大。

发明内容

为了克服现有技术中的缺陷，本发明的目的在于按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的阿立塞替(I)的制备方法，该制备方法的原料易得，工艺简洁，经济环保，利于工业化生产。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种阿立塞替(Alisertib，4-[[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸，I)的制备方法，

其特征在于该制备方法包括如下步骤：(1E，4E)-8-氯-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3H-苯并[C]氮杂卓-5-(4H)-酮(II)和盐酸胍发生缩合环合反应生成2-氨基-9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮杂卓(III)，2-氨基-9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮杂卓(III)与4-卤素-2-甲氧基苯甲酸(IV)进行取代反应制得阿立塞替(I)。

此外，本发明还包括如下附属技术方案：

所述(1E，4E)-8-氯-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3H-苯并[C]氮杂卓-5-(4H)-酮(II)和盐酸胍发生缩合环合反应的投料摩尔比为：1∶2-4，优选1∶2.5-3.2。

所述缩合环合反应的促进剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾，优选碳酸钾或甲醇钠。

所述缩合环合的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃或二氧六环，优选甲醇或乙腈。

所述取代反应的原料4-卤素-2-甲氧基苯甲酸(IV)中的卤素X为氟、氯、溴或碘，优选溴。