[发明专利]一类吩嗪化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域：

本发明属于天然产物领域，具体涉及两个吩嗪类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术：

长期以来，恶性肿瘤已成为严重危害人类生命和生活质量的主要疾病之一。据报道，恶性肿瘤已经成为我国居民首要死因，而且，随着经济的发展以及人们对环境保护的不力，恶性肿瘤的致死率还在不断增长。世界卫生组织预测，到2020年，将有2000万新发恶性肿瘤病例，其中死亡人数达1200万，且绝大部分将发生在发展中国家。对于恶性肿瘤的治疗，天然产物及其衍生物药物发挥着重要作用。据报道，1981年到2008年间，天然产物来源的抗肿瘤药物占上市抗肿瘤药物的60%以上，而且，新型天然产物及其衍生物作为新的抗肿瘤药物所占数量还在不断增加。

发明内容：

本发明的第一个目的是提供两个具有抗肿瘤活性的吩嗪类化合物或其药用盐。

本发明的吩嗪类化合物或其药用盐，其结构式如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）中，化合物1：R=H；或化合物2：R=Me。

本发明人通过对海洋放线菌Streptomyces niveus SCSIO3406发酵提取物的HPLC-DAD图谱分析，发现其所产次级代谢产物紫外吸收特征鲜明且比较少见，通过摇床放大发酵和提取纯化，分别从3406中得到化合物1和化合物2。经结构分析，其被确定为吩嗪类化合物，具体结构如式（Ⅰ）所示，其中化合物1：R=H；化合物2：R=Me。通过对化合物1和化合物2的抗肿瘤活性评价，发现化合物1和化合物2对神经胶质瘤细胞株（SF-268）、乳腺癌细胞株（MCF-7）、人大细胞肺癌细胞株（NCI-H460）和人肝癌细胞（HepG-2）具有抑制作用，尤其是化合物1对肿瘤细胞株SF-268和MCF-7的IC₅₀均<20μM，可以做为抗肿瘤药物开发的先导化合物。

因此本发明的第二个目的是提供如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2，或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

当为化合物1时，所述的抗肿瘤药物优选为抗神经胶质瘤、乳腺癌、人大细胞肺癌或人肝癌的药物，进一步优选为抗神经胶质瘤或乳腺癌的药物。

当为化合物2时，所述的抗肿瘤药物优选为抗神经胶质瘤、乳腺癌或人肝癌的药物，进一步优选为抗神经胶质瘤或乳腺癌的药物。

本发明的第三个目的是提供一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括有效量的作为活性成份的如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2，或其药用盐，和药学上可以接受的载体。

当为化合物1时，所述的抗肿瘤药物优选为抗神经胶质瘤、乳腺癌、人大细胞肺癌或人肝癌的药物，进一步优选为抗神经胶质瘤或乳腺癌的药物。

当为化合物2时，所述的抗肿瘤药物优选为抗神经胶质瘤、乳腺癌或人肝癌的药物，进一步优选为抗神经胶质瘤或乳腺癌的药物。

本发明的吩嗪类化合物-化合物1和化合物2是新的化合物，对肿瘤细胞具有抑制作用，可以用于制备抗肿瘤药物，用于治疗肿瘤，因此本发明为开发新的抗肿瘤药物提供了备选化合物，对开发中国海洋药物资源具有重要的意义。

本发明的海洋放线菌Streptomyces niveus SCSIO3406于2013年7月2日保藏于中国普通微生物菌种保藏管理中心（CGMCC），地址：北京市朝阳区北辰西路1号院中科院微生物研究所，其保藏编号为：CGMCC NO.7863。

附图说明：

图1是化合物1-2的1H-1H COSY和部分HMBC、NOESY相关信息，其中1代表化合物1，2代表化合物2。

具体实施方式：

以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。

实施例1：

如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2的制备和结构鉴定

一、如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2的制备

1.种子培养：

（1）种子培养基配方：按质量分数100%计，包括可溶性淀粉0.5%，大豆粉0.5%，酵母膏0.2%，蛋白胨0.2%，K₂HPO₄0.05%，MgSO₄·7H₂O0.05%，NaCl0.4%，粗海盐0.3%，pH7.2-7.4，CaCO₃0.2%，余量为水。按照配方将上述物质混合在一起，配好后分装于250mL的锥形瓶中，每瓶装50mL，121℃灭菌20分钟，做为备用的种子培养基。