[发明专利]分子分散法工业化生产脂质体组合药物及质量控制技术

说明书

技术领域

本发明涉及一种大工业化生产脂质体组合药物制备方法，其特征是，以分子分散法，以统一的配方、工艺、设备，既可大工业化生产脂质体组合药物注射剂，又可大工业化生产脂质体组合药物口服制剂。实施工艺流程是：辅料溶解超滤-辅料喷雾干燥-磷脂和药物分子分散包衣-磷脂和药物固体分散体系水化制粒-纳1米粒径脂质体药物体体分散体系冷冻干燥生产脂质体组合药物。 

背景技术

我国制药技术，原料药制备技术和国际先进水平差距仅5年以内，有的已达到或超过国际先进水平，制剂技术要落后国际先进水平10-20年。现大量的是生产二代普通制剂，而三代缓释、控释剂，尤其是四代脂质体等靶向制剂目前仅处于实验室研究阶段。原因有： 

1、现有生产、科研制备脂质体组合药物技术注射剂与口服制剂配方、工艺、设备不符合大工业化生产要求；有的能生产，但质量波动，重现性及可控性差；有的质量可控，但临床疗效和二代、三代制剂比没有优越性，因而得不到生产批文； 

2、现有技术制备脂质体组合药物的方法有：高压匀质法、超声波法、有机溶剂干燥法、喷雾干燥法、流化床包衣法、单相溶液冷冻干燥法。高压匀质法及超声波法粒径可控，但是高能破碎，对原料药有破坏；后四种方法对粒径不可控，且粒径分布不集中，有机溶剂残留，有泄漏、沉淀、凝聚、磷脂腐败等质量问题； 

3、现有脂质体制备方法使脂质体组合药物载体的包封率不能达85％，各批次波动、变化大；泄漏率大，失去脂质体组合药物意义； 

4、生产过程折腾多，耗能费时，设备投资大，处方、工艺不稳靠、不成熟，导致制剂质量不可控、不稳定、重现性差； 

5、灭菌、除热原方法不当，全程无菌、无热原操作难以保障，对脂质体组合药物缺乏高度无菌观念，致使脂质体组合药物在细菌侵蚀下腐败，包封率递降，泄漏率递增，有效期极短，几乎失去药用价值； 

6、注射剂不溶解性粒子数及粒径超标； 

7、原料药、磷脂及辅料、溶剂选材大多没有国家药品质量标准，有专利也批不了新药证书及生产批文，注册难度很大，时间很长； 

8、脱离中国实情，从开发到得到脂质体新药生产批文，花费近10年时间，耗资2000万元以上，再好的药品发明专利，绝大多企业不敢投资开发。可见，在国家进行医疗改革及国家基本药物制度时期，从已经进入国家基本药物二代制剂中选销量大产品提升到第四代的脂质体制剂，进行制剂技术创新，消除其副作用及不良反应，这样药品销量大，投资回收时间短。达到安全、有效、优质、经济这一基本原则。 

发明内容

本发明目的是克服上述现有技术的缺陷。本发明的主题是：用分子分散法，以统一配方、工艺、设备既可大工业化生产脂质体组合药物注射剂，又可大工业化生产脂质体组合药物口服制剂。 

本发明是通过以下技术方案实现的： 

本发明工业化生产脂质体组合药物的规范的各组份原料摩尔数比如下： 

1、原料药                            0.03-0.15 

2、磷脂原料                          0.40-2.20 

3、抗氧剂                            0.01-0.06 

4、磷脂分散剂                        1.05-2.60 

5、脂质体载药体分散剂，或称赋形剂    1.20-3.70 

6、表面活性剂                        0.10-0.55 

7、乙醇 

    ≥85％浓度，体积比，乙醇：水≥85％，干燥时挥发至尽    适量 

8、注射用磷酸盐缓冲液 

    0.01-0.03M浓度，pH值5.0-8.0，干燥时挥发至尽           适量 

9、注射用水，干燥时挥发至尽，用量与注射用磷酸盐缓冲液等体积