[发明专利]分子分散法工业化生产脂质体组合药物及质量控制技术

权利要求书

1.分子分散法大工业化生产的脂质体组合药物，其特征是，脂质体组合药物的规范的各组分原料摩尔数比如下：

原料药                            0.03-0.15

磷脂原料                          0.40-2.20

抗氧剂                            0.01-0.06

磷脂分散剂                        1.05-2.60

脂质体载药体分散剂，或称赋形剂    1.20-3.70

表面活性剂                        0.10-0.55

乙醇

    ≥85％浓度，体积比，乙醇：水≥85％，干燥时挥发至尽    适量

注射用磷酸盐缓冲液

    0.01-0.03M浓度，pH值5.0-8.0，干燥时挥发至尽           适量

注射用水，干燥时挥发至尽，用量与注射用磷酸盐缓冲液等体积

原料药为脂溶性强或水溶性强特性，配方剂量是现有二代对应口服或注射剂制剂最小规格制剂量的三分之一到五分之一，优选：奥美拉唑钠，或是泮托拉唑钠，或是甲磺酸培氟沙星，或是乳糖酸阿奇霉素，或是阿齐霉素，或是埃索美拉唑钠，或是异环磷酰胺，或是盐酸妥拉唑林，或是兰索拉唑，或是头孢呋辛钠，或是前列地尔与吲达帕胺摩尔数比1：30的组合物，或是头孢呋辛酯与前列地尔摩尔数比2500：1的组合物，或是氟康唑，或是伏立康唑，或是硝酸异山梨酯，或是利巴韦林与头孢羟氨苄摩尔数比1：1的组合物，或是紫杉醇与前列地尔摩尔数333：1的组合物，或是克林霉素磷酸酯，或是更昔洛韦，或是黄芩苷元，或是银杏内酯B，或是前列地尔，或是丹参酮IIA，或是前列腺素A₁，或是美罗培南，或是吡格列酮，或是罗格列酮，或是辛伐他汀，或是阿糖胞苷，或是羟基喜树碱，或是硝普钠，或是伐昔洛韦，或是多柔比星，或是依托泊苷，或是阿德福韦酯，或是利巴韦林与前列地尔重量比1000：1组合物，或是川芎嗪磷酸盐、或是甲磺酸帕珠沙星，或是头孢匹胺钠，或是米托蒽醌，或是盐酸昂丹司琼，或是醒脑静药成份，或是水溶性维生素药成份；或是奥硝唑，奥拉西坦，或是胰岛素，或是炎琥宁，或是阿仑膦酸，或是骨化三醇，帕比司他(panobinostat)，或是非达司他(fidarestat)，或是沙芬酰胺(safinamide)，或是利奈唑胺(linezolid)，或是瑞格列奈(repaglinide)，巴格列酮(balaglitazone)；

磷脂原料平均分子量定义以800D计算，磷脂原料是针剂用蛋黄卵磷脂；

磷脂的抗氧剂是还原型谷胱甘肽；

磷脂分散剂，又是抗氧剂，又是络合剂，是二巯丙醇；

脂质体载药体分散剂，又为赋型剂，为木糖醇：柠檬酸钠：甘露醇摩尔数比1.5：1：1组合物；

表面活性剂是胆固醇；

组质体组合药物的规范制备方法：

(1)、在溶解罐中，将木糖醇：柠檬酸钠：甘露醇摩尔数比1.5：1：1组合物配料量在注射用磷酸盐缓冲液中溶解成木糖醇：柠檬酸钠：甘露醇摩尔数比1.5：1：1组合物组合物的15％的重量百分比溶液，将此溶液在121℃蒸汽灭菌20分钟，当溶液温度为20-25℃时，用截留分子量1000D的超滤膜的超滤柱超滤，除溶液中的热原及热原分子片段，取超滤得到的溶液；再在室温下，将溶液用5％-8％的分析纯氢氧化钠溶液调pH值8.5，将溶液经0.05μm以下孔径的膜滤过，除去不溶性粒子、高价金属离子、金属离子的沉淀物；将超滤得到的溶液按体积等分为A、B二份溶液，再将A、B溶液分别用8％的分析纯的盐酸溶液调pH值为5.0-8.0；若是水溶性强的原料药用适量注射用水溶解完全，用截留分子量1000D的膜超滤，除热原，所得超滤溶液合并到B溶液中搅拌均匀，再经0.05μm孔径以下膜滤过，除去原料药溶液中菌、不溶性粒子；原料药液要求检验热原及不溶性粒子合格才能允许加入B溶液中；若是脂溶性的原料药溶解则按下面第3步处理；

(2)、将A溶液在制备药用注射剂级的喷雾干燥机中，按喷雾干燥常法工艺操作：A溶液由设备顶部的喷雾喷咀中与洁净度100级压缩空气，由压缩机来，室温，混合喷出，与设备底部进入的温度150℃-190℃100级洁净空气，由引风机引来，高温，气液逆流混合，喷雾干燥成120-150目左右多孔粒子干粉；干燥完毕，干燥物料存放在此设备底部存料室备用；

(3)、分别加入脂溶性的原料药、磷脂、磷脂分散剂到乙醇中搅拌溶解完全，制成比重在1.0至1.2的溶液，经过截留分子量1000D的膜超滤，再经0.05μm以下孔径膜滤过，除去热原凝粒子、细菌、不溶性粒子；若是水溶性原料药，则在第1步制备步骤中溶解；

(4)、将第(2)步制备的A溶液的组合物干燥颗粒，放到沸腾包衣机中，按沸腾包衣及沸腾干燥常法工艺操作：先将第(3)步制备的磷脂乙醇溶液等体积分三份；在设备底部由引风机引入的空气改为引入经常法处理的无水、无菌、无油、无0.01μm以上粒径的粒子的室温高纯氮气流，用处理空气方法净化纯氮气：氮气流经冷冻干燥器，冷凝气流中水和油，经除水除油过滤器，过滤除水除油，经除尘过滤器，过滤除尘，经除菌过滤器过滤除菌净化，得到的高纯氮气流，在加热器中加热到40℃-65℃温度，由引风机引入到沸腾包衣机中，高纯氮气流的负压控制使物料沸腾高度为400mm-500mm高为佳；对第(2)步制得的木糖醇：柠檬酸钠：甘露醇摩尔数比1.5：1：1组合物干燥物粒子进行沸腾流化状态下包衣：先将第一份的三分之一体积的磷脂乙醇溶液，由泵输送到设备中部的包衣喷咀中与经压缩的洁净级别为100级纯氮气混合，呈喷雾状喷到机中沸腾高度为400mm-450mm的木糖醇：柠檬酸钠：甘露醇摩尔数比1.5：1：1组合物物流的最密集处，在沸腾物料粒子表面包衣，沸腾下的物料同时高度均匀地混和及分散，并极快地使溶剂挥发，形成多孔固体包衣薄层，第一个三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸腾干燥10分钟，再将第一步制备的B溶液也等分三份，将第一份B溶液的体积的三分之一溶液在无水、无菌、无油、无0.001μm以上粒径的粒子的100级纯氮气流中，按上述操作包衣，包衣后，沸腾干燥15分钟，这样进行了第一次包衣-干燥操作；重复上述包衣-干燥操作，分别进行第二、第三次两种溶液的第二份、第三份的三分之一体积的溶液按上述操作进行磷脂液与B溶液的交替包衣-干燥操作；最外层包衣层是木糖醇：柠檬酸钠：甘露醇摩尔数比1.5：1：1组合物微孔干燥物层，或是溶于水的原料药、木糖醇：柠檬酸钠：甘露醇摩尔数比1.5：1：1组合物的微孔干燥物层；第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中残留水份≤1.0％，残留的二巯丙醇≤0.2％；注意，若是水溶性的原料药，则是原料药及木糖醇：柠檬酸钠：甘露醇摩尔数比1.5：1：1组合物在B溶液中对A溶液的干燥颗粒三次包衣，其乙醇溶液中不含原料药；

(5)、在配料罐中加入与第(1)步用的注射用磷酸盐溶液等体积的注射用水，在罐内充氮气与罐外压持平，100转／分钟搅拌速度下，维持液温至20±10℃；调搅拌转速为500-700转／分钟，在罐内充氮气下，在30分钟至60分钟内把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中溶解分散完全；加完包衣干燥物后，加入抗氧剂还原型谷胱甘肽及溶解完全，在罐内充氮气环境下，保持药液温度20±10℃，用100-1000w，40kHz的超声波破碎5-10分钟；加入胆固醇的无水乙醇饱液，并在100转／分钟搅拌下，保持液温35±15℃，罐内维持真空压力100pa至250pa，孵化60至90分钟，再用100-1000w，40kHz的超声波破碎5-10分钟；在液温及搅拌转速不变条件下，保持60-120分钟内检测药液中脂质体粒子粒径没有超过200nm粒径的粒子；再在100转／分钟搅拌下，把罐内药液温度控制到30-40℃，并调整药液pH值5.0-8.0；

(6)、在保药液持温度在30±5℃范围内，在0.1-0.2Mpa氮气压下，用0.22μm膜滤过第(5)步制得的药液，取滤过的药液，得到粒径小于220nm的脂质体药液并除菌；按药剂学允许该药品的剂量分装脂质体药液到西林瓶中，并半加塞，在冷冻干燥机组的冷冻干燥箱中常法冷冻干燥；至药品固体残留水分为小于2％，二巯丙醇残留量为小于0.2％；真空压塞，轧盖，检验合格后进库；制成脂质体组合药物的纳米粒径的冻干针剂；此冻干针剂或按常法配成无菌喷雾剂；

(7)、在100级无菌级别下，或将第(6)步用0.22μm膜滤过药液除菌后，把药液分装到316L不锈钢托盘中，放到冻干机组冷冻干燥箱中，常法冷冻干燥，至药物固体中水分含量小于2％，二巯丙醇残留量为小于0.2％；得到脂质体组合药物固体，把脂质体组合药物固体在100级无菌级别下，粉碎至80-100目，按药剂学允许的剂量，常法制成制质体组合药物的无菌肠溶口服制剂，或无菌拴剂。