[发明专利]具有抗肿瘤活性的酰胺取代鬼臼类衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及鬼臼毒素类衍生物，尤其涉及4′-去甲基表鬼臼毒素的C环4位取代后所得到的具有抗肿瘤活性酰胺取代鬼臼类衍生物及其制备方法，本发明还涉及该酰胺取代鬼臼类衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途，属于鬼臼毒素类衍生物的制备及应用领域。

背景技术

鬼臼类植物属于小檗科，包括八角莲属、足叶草属和山荷叶属，这类植物具有显著的生物活性，又具有悠久的药用历史。4′-去甲基表鬼臼毒素(4′-Demethylepipodophyllotoxin)是从鬼臼类植物中提取得到的具有独特抗肿瘤活性的天然活性先导化合物。但是，4′-去甲基表鬼臼毒素均不同程度的存在着毒副作用大、生物利用度差等缺陷，严重限制了它们在临床上的使用，因此，针对4′-去甲基表鬼臼毒素的结构进行修饰以得到抗肿瘤活性提高或毒副作用降低的鬼臼类衍生物，对于肿瘤的临床治疗将具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的之一是提供一类具有抗肿瘤活性的酰胺取代鬼臼类衍生物；

本发明的目的之二是提供一种制备和纯化上述酰胺取代鬼臼类衍生物的方法；

本发明的目的之三是将上述酰胺取代鬼臼类衍生物应用于制备成临床用抗肿瘤药物；

本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的：

具有抗肿瘤活性的酰胺取代鬼臼类衍生物，其结构式为式(Ⅴ)所示：

式（Ⅴ）

其中，R₁选自或

此外，式（Ⅴ）化合物的酸成盐也当然包括在本发明的保护范围之内，优选的，所述的酸成盐包括盐酸盐或磷酸盐等酸成盐。

吡嗪，茶碱，没食子酸等杂环类化合物含有氧、氮类活性原子，这些活性原子有可能增强化合物与拓扑异构酶Ⅱ的结合能力，使其更好的作用于拓扑异构酶Ⅱ的活性位点从而使药物的抗肿瘤活性提高；本发明以它们作为4′-去甲基表鬼臼毒素C环4位的取代基团，得到抗肿瘤活性进一步提高、毒副作用有所降低的式（Ⅴ）所示的鬼臼类衍生物。

本发明目的之二是提供一种制备上述式(Ⅴ)化合物的方法，该方法包括以下步骤：通过酰胺取代反应，将2-吡嗪羧酸、5-甲基-2-吡嗪羧酸、茶碱乙酸以及没食子酸引入到4′-去甲基表鬼臼毒素的C环4位，得到酰胺取代鬼臼类衍生物粗产品。

所述的酰胺取代反应优选在以下条件下进行：（1）将4′-去甲表鬼臼毒素的C环4位活化生成4-β-N₃-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素；（2）将4-β-N₃-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素C环4位活化生成4-β-NH₂-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素；（3）将4-β-NH₂-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素溶于有机溶剂中，加入2-吡嗪羧酸、5-甲基-2-吡嗪羧酸、茶碱乙酸或没食子酸，搅拌进行酰胺取代反应。

其中，所述步骤（1）的活化为迭氮取代反应，用叠氮化钠和三氟乙酸对4′-去甲表鬼臼毒素C环4位进行活化；优选的，所述的活化包括以下步骤：将4’-去甲基表鬼臼毒素干燥，加入叠氮化钠和三氯甲烷，于室温下预先反应5min，再在氮气保护下，边搅拌边滴加三氟乙酸，于室温下反应10min，即得4-β-N₃-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素粗产品。

其中，所述步骤（2）的活化为氨基取代反应，用锌粉、甲酸铵以及四氢呋喃对所述步骤（1）所得的4-β-N₃-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素进行活化；优选的，所述的活化包括以下步骤：将4-β-N₃-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素，锌粉和甲酸铵置于四口瓶中，抽真空通氮气三次，再加入85%四氢呋喃，于室温下反应24h，即得4-β-NH₂-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素粗产品。

其中，步骤（3）中所述的有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺；所述的搅拌为在真空条件下进行搅拌，其搅拌转速为50～800转/分钟，优选为600转/分钟；酰胺取代反应时间为24～48小时。

为了达到更好的合成效果，在步骤（3）所述的酰胺取代反应中，先将2-吡嗪羧酸、5-甲基-2-吡嗪羧酸、茶碱乙酸或没食子酸活化，再与所述步骤（2）所得的4-β-NH2-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素进行酰胺反应，反应摩尔比为1:1。