[发明专利]一种制备丙二醇头孢曲嗪3-位中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是制备丙二醇头孢曲嗪3-位中间体（简写：7-TACA）的方法。

背景技术

丙二醇头孢曲嗪，英文名Cefatrizine Propylene Glycol，活性成分为头孢曲嗪（Cefatrizine）。本品为半合成的口服第二代头孢菌素类抗生素，1979年由Bristol-Myers Squibb公司在日本上市，并先后在意大利、法国、比利时、美国等国家上市。对G⁺、G^-菌具有广谱抗菌活性，对β-内酰胺酶具有很高的稳定性；通过抑制细菌细胞壁的合成显示很强的抗菌作用，适用于敏感菌株所致的肺、肠道、尿道和软组织感染，如膀胱炎、肾盂肾炎、咽炎和扁桃体炎等。本发明7-TACA是合成丙二醇头孢曲嗪的重要中间体。

文献US4012382和US4376200、US3867380、GB1460916、US3855213等中合成丙二醇头孢曲嗪3-位中间体7-TACA工艺方法，将7-氨基头孢烷酸和5-巯基-1,2,3-三唑或其盐类在中性或碱性下的水溶状态进行化学反应，反应不完全，产物含有大量的杂质，HPLC纯度不到70.0%，收率仅30.0～50.0%。

文献US5387679中，用三氟化硼碳酸二甲酯和甲酸催化7-氨基头孢烷酸和5-巯基-1,2,3-三唑或其盐进行化学反应合成7-TACA，收率51.0%，纯度90.0%，产物为黄褐色。在JP60-22718中，用醋酸作溶剂，在三氟化硼乙腈催化下，该方法收率仍然低，而且杂质较多，产物纯化复杂。在KR20020014114中，用三氟化硼乙醚作催化剂，获得产品质量较好，收率也较高。但该工艺因有乙醚存在，安全隐患较高，不适宜于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种绿色环保,成本较低，收率和纯度高，操作简便，工业化生产安全的丙二醇头孢曲嗪的3-位中间体的制备工艺。

本发明的目的是这样实现的：一种制备丙二醇头孢曲嗪3-位中间体的方法，包括以下步骤：在低级烷基磺酸和（或）碳酸二低级烷基酯溶液中，加入三氟化硼或三氟化硼碳酸二低级烷基酯复合物，催化5-巯基-1,2,3-三唑或其盐（简写为：SDZ-SR）与7-氨基头孢烷酸（即：7-ACA）或其盐反应，后处理获得7-氨基-3-[5-（1,2,3-三唑）硫基甲基]-[4,2,0]-辛-2-烯-2-羧酸（简写为：7-TACA）。

其中“低级烷基磺酸”的“低级烷基”的含义为：烷基中含有的碳原子个数为1～10个，优选为碳原子个数为1～6个的直链烷基磺酸，更优选为甲烷磺酸和（或）乙烷磺酸。

所述后处理为：反应毕，加入水或有机溶剂或有机溶剂和水的混合物，调pH为2.5～5.0；冷却过滤，获得7-TACA。

上述制备方法中，碳酸二低级烷基酯，其中的“低级烷基”的含义为：烷基中含有的碳原子个数为1～6个，优选碳酸二甲酯或碳酸二乙酯。

上述制备方法中，三氟化硼碳酸二低级烷基酯复合物优选烷基碳原子个数为1～4个的碳酸二烷基酯，更优选为三氟化硼碳酸二甲酯。

上述制备方法中，SDZ-SR的盐优选为钠盐、钾盐、钙盐和三乙胺盐等。

上述制备方法中，7-ACA的盐优选为钠盐、钾盐和三乙胺盐等。

上述制备方法中优选为以下步骤：

将低级烷基磺酸和（或）碳酸二甲酯的混合溶液降温至-10～20℃后，依次加入5-巯基-1,2,3-三唑或其盐，7-氨基头孢烷酸或其盐，加毕升温至15～30℃，反应20分钟至5小时后加入水或有机溶剂或有机溶剂和水的混合物，用碱调pH为2.0～4.0，冷却过滤，得7-TACA或其盐。

上述优选制备方法中，低级烷基磺酸为甲烷磺酸或乙烷磺酸。

上述优选制备方法中，反应温度在-10～40℃，优选15～30℃。

上述优选制备方法中，有机溶剂为低级醇、低级酮，其中低级的含义为基团中含有的碳原子个数为1～4个，优选为甲醇、乙醇或丙酮。

上述优选制备方法中，调节pH所用的试剂为碱性试剂，包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾和氨水等无机碱和有机碱，优选为碳酸氢钠和氨水。

上述优选制备方法中，pH优选为3.5～4.0.

本发明的有益效果在于：

1、工艺中反应溶剂为碳酸二甲酯或碳酸二乙酯，绿色环保，在工业化生产中安全，易操作。

2、本工艺副产物少，所生成的产物质量较好，收率较高，节约了成本。