[发明专利]一种用于治疗阿尔兹海默症的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及一种用于治疗阿尔茨海默症的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂及其制备方法。

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，目前已成为继心血管病、癌症和脑卒中后，第四位老年人的致死病因。随着人口老龄化进程的加剧，AD的发病率日益上升，预计到2025年，AD患者的人数将达到3400万。AD已成为人类健康和生存质量的严重威胁，是日益严重的公共卫生问题。

目前已知，β片层结构是普遍存在于蛋白质中、重复出现的二级结构之一；有研究发现，在β-淀粉样肽(β-amyloid peptide，Aβ)的二级结构中，β片层结构的形成是Aβ产生聚集的必要条件，过多的β片层结构会使Aβ的聚集加剧，产生神经毒性，进而引发AD的进展和恶化；因此，有效阻断β片层的形成，已成为治疗AD的一个新策略。

H102肽为一条人工合成的β片层阻断肽，体外研究证实，所述H102肽能稳定Aβ空间结构，抑制β片层形成，分解已形成的Aβ纤维；保护神经细胞，提高神经细胞的存活率。有研究显示，APP转基因小鼠侧脑室注射H102肽后，可显著改善其空间记忆障碍，表明H102肽具有治疗AD的潜力。相关研究已申请中国发明专利一项(申请号：200810006598.X)。

然而，所述H102肽体内稳定性差、不能透过血脑屏障，静注无效；脑室注射给药虽有效，但技术复杂、患者顺应性差。上述一系列问题限制了H102肽的实际应用。

近年来，鼻腔作为脑靶向递药途径取得了迅速发展，已被广泛用于多肽蛋白药物脑内递送的研究。动物或人体鼻腔给予神经生长因子、霍乱毒素B-神经生长因子共轭结合物、胰岛素、胰岛素样生长因子-1等多肽蛋白药物，已证实可绕过血脑屏障，沿嗅通路和三叉神经通路直接递送入脑，发挥治疗中枢神经系统疾病的作用。

但迄今为止，尚未见有关用于治疗阿尔茨海默症的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂及其制备方法的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于治疗阿尔茨海默症的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂；该喷雾剂是以H102肽为活性物质的鼻腔溶液型喷雾剂，具有给药方便、均一，生物利用度高、治疗效果好等优点。

本发明所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂能解决目前多肽药物在鼻腔中不稳定、易被鼻纤毛清除、透黏膜能力差的问题；

本发明所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，包含H102肽、吸收促进剂、稳定剂，也可加入其它药剂学上有效的辅料，如生物黏附剂、防吸附剂、抑菌剂、等渗调节剂、pH调节剂等，其用量为药剂学上所规定的常规用量；

本发明所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂中，所述H102肽的浓度为0.001%~7.5% (w/v)，即每mL鼻腔喷雾剂中含H102肽10 mg ~75 mg；优选浓度为0.005%~5.6% (w/v) ，即每mL鼻腔喷雾剂中含H102肽50mg ~ 56 mg；

本发明中，为增加H102肽透鼻黏膜的能力，所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂可加入下述一种或多种吸收促进剂：壳聚糖、环糊精、聚山梨酯；

本发明中，所述吸收促进剂为壳聚糖，其分子量为5000~500000，优选为20000~200000；脱乙酰度为50%~97%，优选为70%~95%；

所述壳聚糖为选自由硝酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐和乙酸盐所组成的盐的形式；所述壳聚糖还优选为盐酸盐或谷氨酸盐的形式；所述壳聚糖的用量为0.1%~5% (w/v)，优选为0.2%~2% (w/v)；

本发明中，所述吸收促进剂为环糊精，选自a-环糊精、b-环糊精、g-环糊精、二甲基-b-环糊精、随机甲基化的b-环糊精、羟丙基-b-环糊精、磺丁基醚-b-环糊精中的一种或多种；更优选的是，环糊精选自由二甲基-b-环糊精(DM-bCD)、羟丙基-b-环糊精(HP-bCD)、磺丁基醚-b-环糊精(SBE-bCD)及其混合物所组成的组；所述环糊精的用量为0.1%~50% (w/v)，优选为1%~25% (w/v)；

本发明中，所述吸收促进剂为聚山梨酯(吐温)，选自吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80和吐温-85的一种或多种，用量为0.1%~10% (w/v)，优选为0.2%~5%(w/v)。